中山大学药理学课件 抗恶性肿瘤药1.ppt

第四十六章  抗恶性肿瘤药 第一节 抗肿瘤药的药理学基础 恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用. 目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡 一 细胞增殖动力学简介 1 增殖周期(细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期). (一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细 胞群 增殖细胞群 增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大,称为增殖细胞群. 增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感;增长缓慢的肿瘤,其生长比率(GF)较少,对药物不敏感. .非增殖细胞群; 指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感. 2 增殖周期中的细胞分期 在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中,可以发生一系列的生物化学和生物学的变化.根据这一变化又可将此期细胞分成为四期: G1：DNA合成前期 合成DNA的准备时期. S： DNA合成期 DNA复制的时期 G2：DNA合成后期 为有丝分裂作准备 M： 有丝分裂期 细胞一分为二 3 细胞周期的调控因素 正性调节 蛋白质 p53 Rb等基因 负性调节 周期素/cdks D D+E 周期素/cdks A 周期素/cdks B G1 S (DNA合成) G2 M(有丝分裂) 检查点1 检查点2 4 细胞凋亡 体内细胞在特定的细胞外信号的诱导下，其死亡途径被激活，于是在有关基因的调控下发生死亡，细胞的这种死亡方式称为程序性死亡（PCD)，又称细胞凋亡（apoptosis) 细胞凋亡与肿瘤相关性 细胞的生存基因和自杀基因表达的平衡结果， 决定着细胞的命运和细胞的死亡期限。一旦细胞 的增殖或细胞凋亡发生异常，均可导致细胞的恶 性转化。 癌基因、原癌基因和抑癌基因是决定或调节 细胞生存或细胞凋亡的重要因素。细胞凋亡信号 传递系统的紊乱也影响细胞死亡的过程。 bcl-2能广泛地抑制细胞凋亡,其高 表达与多种肿瘤有关。免疫组化显示 bcl-2 基因产物在人前列腺癌、胃肠肿 瘤等肿瘤组织中的表达水平高于邻近组 织。 体外实验表明：细胞周期阻滞剂和 DNA复制阻滞剂均可诱发肿瘤细胞发生明 显凋亡。APO-1 抗原分子在转化的淋巴瘤 白血病细胞株上呈高表达，用抗APO-1抗体 处理后，可使淋巴瘤白血病细胞凋亡，而 其它细胞不发生凋亡。 观点：肿瘤细胞可能起源于本应走向  凋亡而未能发生正常凋亡的细胞。 （1）“凋亡细胞”的继续生存直接影响到  细胞数目的持续增长。（2）本应凋亡的细胞如未按时凋亡，则 这种“老化”细胞的染色体会不稳定、 基因易突变，对致癌物的易感性升高， 从而增加了恶变概率。 癌前病变和肿瘤往往是细胞增殖与凋亡关系失调可表现为： （1）细胞增殖力加强细胞凋亡受抑； （2）增殖无明显加强，但凋亡却明显抑制； （3）增殖和凋亡都增强，但增殖凋亡，细胞数不断上升。 其它与肿瘤发生相关的因素 细胞增殖失控与端粒酶* 细胞分化 侵袭和转移 肿瘤抑制基因的失活 原癌基因的激活(c-fos;IL-2;c-myc)， 端粒的存在正是扮演了一个卫士的角色，它就象是一个尽忠职守的“生命卫士”，不但避免了外界因素的入侵，而且在复制过程中，把基因组序列包裹在内部，以牺牲自身而避免染色体结构基因被侵蚀，从而防止了遗传信息的丢失，维护了染色体结构和功能的完整性。 二 抗恶性肿瘤药物的分类 按是否具有周期特异性分类 周期非特异性药 周期特异性药* 按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物 破坏DNA结构和功能的药物 影响转录过程和组织RNA合成的药物 影响蛋白质合成的药物 影响体内激素平衡的药物*