ANDA：药物固体多晶型.docVIP

工业指南 ANDA：药物固体多晶型 化学，生产，控制信息 目录 介绍 定义：多晶型形态和多晶型 药物固体多晶型的总原则 药物固体多晶型的重要性 多晶型的特性 多晶型对原料药和制剂的影响 对溶解性、溶出度、生物利用度以及生物等效性的影响 对制剂产品生产的影响 对稳定性的影响 ANDA的多晶型和同一性 对ANDA多晶型的考虑 A. 研究多晶型质量标准的确定的重要性 B. 建立原料药中多晶型的质量标准 C. 研究建立的原料药中多晶型质量标准的的重要性 附件1－决策树1 附件2－决策树2 附件3－决策树3 工业指南 ANDA：药物固体多晶型 化学，生产，控制信息 介绍 为了支持ANDA的批准，必须提交化学，生产和控制（CMC）信息。该指南旨在帮助原料药中存在多晶型形态时，其ANDA的批准。该指南明确提供： 当原料药中存在多晶型形态时，FDA建议评估其同一性； 决策树提供了对原料药和/或制剂中多晶型的监测和控制的建议； FDA的指南文件，包括本指南，不是要建立强制的法律责任。相反，指南描述了当局对该主题的现行想法的主题，并且只是建议，除非明确的 多晶型特性 有很多方法可以运用于原料药的多晶型辨别。通过单一的晶体X射线衍射进行的非等效结构的证实被认为是当前多晶型现象的确定性证据。X射线粉末衍射也能提供多晶型现象的可靠证据。其他方法，包括显微镜法，热分析法（如：示差扫描量热法热重分析 [IR], Raman, 核磁共振[ssNMR]肠黏膜通肠黏膜通不ANDAs的多晶型和同一性 (例如.,华法林钠, 法莫替丁, 和雷尼替丁) 的ANDA。FDA同样也已批准一些仿制药中的原料药不同于相应RLD中原料药的溶剂化物或水合物的(例如, 盐酸特拉唑嗪, 氨苄西林,头孢羟氨苄)(例如., 溶出度测试)同样能提供对能影响低溶解性药物BA/BE的多晶型比率变化的充分控制。在这种情况下，一般不认为建立药物制剂产品多晶型的质量标准对于充分确保产品性能很重要。只是在很少情况下，FDA才建议建立制剂产品多晶型形态的质量标准。  附件1－决策树1 决策树1 研究是否建立固体口服制剂和混悬制剂产品的质量标准 开始 *FDA建议你们只考虑那些在原料药生产、制剂产品生产或者当原料药或药物制剂产品在储存过程中易形成的多晶型。附件2－决策树2 决策树2 建立固体口服和混悬制剂产品的原料药多晶型的质量标准 附件3－决策树3 决策树3 研究是否为固体口服制剂和悬浮液剂型产品中的多晶型形态建立质量标准 *一般情况下，如果热最稳定性多晶型形态被使用或者同种晶型被用于之前批准的同种剂型产品中时，可能不相关。 **对于低溶解性药物，制剂产品性能测试（例如溶解度测试）通常能提供多晶型比率转变的充分控制，该多晶型转变可能会影响到制剂产品的BA/BE。只有在很少的情况下，才建议制剂产品中的多晶型形态鉴别。 工业指南，A NDA：药物固体多晶型：化学，生产，控制信息 药政部译文，仅供参考 2007年8月 是否有已知的具有不同的表观溶解度的多晶型？ 按照BCS定义的标准，是否所有的多晶型都是高溶解性？ 决策树2 原料药和制剂产品中的多晶型形态的质量标准都是不必要的 否 是 是 否 开始 决策树3 是 是 否 为原料药的多晶型形态建立新的质量标准 按照USP的标准为原料药多晶型形态建立同样的质量标准。 USP中的多晶型质量标准是否是相关和充分的？ USP中是否有多晶型质量标准(如熔点)? 否 开始 是 否 与已建立的制剂多晶型标准是否有足够的联系*？ 如果多晶型的比率变化，制剂产品性能测试（如溶出度检测）是否提供了充分控制？ 是 建立制剂产品性能检测标准（例如：溶出度测试）作为制剂产品的多晶型控制标准。 是 在制剂产品中的多晶型质量标准是不必要的 用其他方法，如固态鉴别方法，建立制剂产品的多晶型质量标准**