恶性肿瘤的免疫和基因治疗.pptVIP

恶性肿瘤的免疫和基因治疗 Edward Jenner 现代免疫学奠基人 牛痘的发明者(1796) 一、细胞免疫的基本概念 Tumor cell 为什么肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监控？ (1)肿瘤细胞合成免疫抑制因子 (2)癌细胞表面缺乏MHC II分子 (3)肿瘤细胞低表达MHC I分子 (4)由于缺乏第二信号导致免疫耐受 (5)机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降） 二.肿瘤免疫反应 1.免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。 2.体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。 3.细胞免疫:(1)杀伤性T细胞(CD8+) (2)辅助性T细胞(CD4+) 。 三、免疫治疗的主要分类 1.非特异性主动免疫治疗 细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子） 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素 单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐） 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞) 2.特异性主动免疫治疗 核酸疫苗(DNA,RNA) 肿瘤细胞疫苗 抗原蛋白疫苗或多肽疫苗（包括基因重组蛋白） 树突状细胞疫苗 免疫治疗的主要分类(续） (1)干扰素 1)用法：300-900万单位， 每周2-3次，连续使用8周 ①抑制肿瘤细胞的增殖； ②诱导NK细胞、CTL，并协同IL-2增强LAK的活性； ③诱导肿瘤细胞表达MHC-Ⅰ类抗原，增加对杀伤细胞的敏感性。 2)适应症：联合化疗治疗毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、恶性黑色素瘤和淋巴瘤的治疗有效。 (2)白介素-2 1)用法：40-80万单位，每周2-3次, 皮下或局部注射 2)特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效 有效率大约在20%左右 对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。 局部应用比全身应用效果好。 (3)腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床） 1)方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 2)病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 3)副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 4)结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD, 11 PD 总有效率 25.0% R. P. Edwards,et al ASCO2003 (4)肿瘤坏死因子 1)用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射 2)特点：①野生型有严重的毒副作用 ②国内改构型已上市 ③联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 ④真正的临床应用价值还有待进一步评价。 四、单克隆抗体 又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗肿瘤作用。 嵌合型单抗达到95％以上 人源化,减少了免疫原性。 美罗华－治疗恶性淋巴瘤 赫赛汀－治疗乳癌，联合 化疗增强疗效 单克隆抗体(续） 贝伐是针对VEGF的单克隆抗体,除了对肿瘤细胞的杀伤作用外,还可以封闭血管内皮生长因子。 西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤 单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤目的。 美国FDA批准的单克隆抗体 五、过继免疫治疗 1.概念： (1)Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴细胞 (2)在LAK细胞的基础上得到进一步提高 (3)迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 2.特点： （1)繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 （2)治疗疗效有限 （3)CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 （4)对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好 六、特异性主动免疫治疗－肿瘤疫苗 1.细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备； 2.分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂； 3.多肽疫苗： 8-10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础； 4.重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋； 5.病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达； 6.树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。 体内最强大抗原递呈细胞 （1)树突状细胞 （2)树突状细胞的分离培养激活 血细胞分离 细胞培养 抗原冲击 细胞回输 （3)树突状细胞对抗原的递呈 MHC I 途径 激活CD8＋ T细胞 MHC II 途径 激活CD4