急性缺血性脑卒中及药物治疗进展.ppt

缺血性脑损伤发生机制 从基因分子水平观察和认识缺血性脑损伤。 提出“损伤级联反应”的概念。 4．根据完善的药物II期试验结果，计划神经保护剂 的安全性与合理化疗程, 并逐步延长治疗时间窗， 及多重治疗时间窗。 5．重视研究神经保护剂在病人的药代动力学，为进 一步改善临床应用及试验提供重要依据。 6．联合应用神经保护剂，或神经保护剂与溶栓药物 合用；卒中后不同时期选择应用多药“鸡尾酒”治 疗。 7．选用理想的神经保护剂用于急性缺血性卒的治疗，理想的神经保护剂的特点是： ① 可在临床上应用； ② 对众多卒中亚型及不同程度的卒中有效； ③ 使用简单（口服或静脉给药）； ④ 有效治疗时间窗（症状发生后时期）范围宽； ⑤ 年轻或伴有不同合并症（为心脏病）的老年病人 均能耐受； ⑥ 可与rt-PA、抗凝剂、或抗血小板聚集剂合用； ⑦ 价低。 ⑧ 作用于多个靶点。 新的治疗策略● 单一狭窄时间窗可能被多重治疗时间窗，卒中后 不同时期选择应用多药“鸡尾酒”治疗所替代 ● 缺血后迟发性神经元死亡 抗凋亡治疗的作用● 需要多药治疗及综合疗法 2.1.2 利鲁唑（riluzole） 商品名为力如太（rilutek），动物实验表明在局灶性和全脑缺血模型中具有神经保护作用。主要药理学性质是抑制中枢神经系统的Glu能神经传导：①使电压依赖性钠通道失活，从而阻滞去极化引起的神经元动作电位的激活；②作用于Glu能神经突触前膜，抑制兴奋性氨基酸释放；③直接但非竞争性地阻滞兴奋性氨基酸受体；④激活一个G-蛋白依赖的信号传导路径，进而激活特异酶如腺苷酸环化酶 2.1.3罗吡唑（Lubeluzole） 是一种新型的神经保护剂，为化学合成的苯噻唑衍生物。动物实验和初步临床应用疗效令人鼓舞。它通过抑制Glu的释放，阻断Glu诱导NO活性的通路和拮抗钙离子等作用，干预急性缺血后级联反应的多个步骤，保护缺血半暗带的神经元，促进脑细胞的存活。 欧洲进行的安慰剂对照的多中心临床Ⅱ期试验中，在颈动脉系统脑梗死发病后6h内静滴7.5mg本品，随后每天静滴10mg共5天，两周后的疗效评价，治疗组的病死率下降11.1%，受损神经功能的康复率有提高。 罗吡唑 2.1.4 钾通道开放剂 动物实验表明钾通道开放剂能明显扩张脑血管，增加脑血流量，明显减少脑缺血的脑梗死体积。可拮抗谷氨酸引起的神经元兴奋毒性，对Glu受体NMDA介导的脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用。 目前已上市的KATP开放剂多属大分子化合物，不易透过BBB进入中枢神经系统，但已有的研究结果已展示了令人振奋的前景。今后研究的热点将是研制高组织选择性，易透过BBB的KATP开放剂。BMS-204352正在进行Ⅲ期临床试验。 钾通道开放剂 (3) Glu受体拮抗剂 NMDA受体拮抗剂 应用NMDA受体拮抗剂目的在于抑制神经元对谷氨酸过度释放的激活反应，拮抗钙进入神经元的受体。但NMDA受体拮抗剂药物有较多的副作用，因此对这些药的应用有许多反对意见。 ◆ MK—801 是一种竞争性NMDA受体拮抗剂，会引起类苯环己哌啶(PCP)的拟精神病效应，可导致神经元的空泡现象，精神障碍，心血管抑制 。只进行动物实验，未在临床上使用。 NMDA受体拮抗剂 ◆ NPS 1506 是一种中等亲和力、非竞争性NMDA受体拮抗剂。在I期临床研究中，静注5-100mg NPS1506有良好的耐受性，100mg剂量时的副作用包括轻度的头昏眼花及轻度头痛，轻至中度的共济失调，没有心血管副作用。NPS1506的半衰期长(约60h)，单次静脉给药能给人类提供持续的神经保护作用。 NMDA受体拮抗剂 NMDA受体拮抗剂 dextrorphan ◆Aptiganel (cerestat, CNS 1102)、 动物实验有效，临床试验均失败 选择性AMPA受体拮抗剂 (3) Glu受体拮抗剂 ◆ AMPA拮抗剂的毒性一般较NMDA拮抗剂强。例如原型AMPA的拮抗剂NBQX即因肾毒性而被停用。一些较新的AMPA拮抗剂目前仍处在初级临床阶段。 ◆动物实验AMPA拮抗剂可减少梗死体积 ◆第二代药物水溶性很好，正在进行Ⅱ期临床试验 选择性AMPA受体拮抗剂 镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。临床研究证实，MgSO4治疗急性脑卒中可起到脑保护作用。 (4) 镁 剂 镁对神经保护作用的可能机制是： 　①阻滞EAAs介导的Ca2+内流； 　②通过血管介质（5-HT，PGD2a）、抗血管痉挛、舒张脑循环　增加缺血局部的脑血流量； 　③竞争磷脂离子连接位点，抑制脂质过氧化； 镁 剂 临床上用25％硫