药剂学第十二章 药物制剂的稳定性一.pptVIP

* 二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中把脱氢称氧化。 药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 药物的氧化作用与化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，效价损失，可能产生颜色或沉淀、产生不良气味，严重影响药品的质量。 * 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 例：左旋多巴（治疗震颤麻痹症）氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。肾上腺素氧化先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。 1. 酚类药物 * 2.烯醇类药物 在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快。 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。 * * 芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。 这些药物都易氧化，有些氧化过程极为复杂，常生成有色物质。 含有碳-碳双键的药物如维生素A或D易氧化。是典型的游离基链式反应。 易氧化药物要注意避光、隔绝氧和金属离子。 3.其他类药物 * 异构化分光学异构化和几何异构二种。 1）光学异构化 可分为外消旋化作用和差向异构作用。 外消旋化 例：左旋肾上腺素（易氧化）具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。其水溶液在pH 4产生外消旋化作用。此外，左旋莨菪碱也可能外消旋化。 三、其它反应 1. 异构化 * 指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 例：四环素在H+条件下，在4位碳原子出现差向异构形成4差向四环素，活性比四环素低。 毛果芸香碱在OH–时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱。 差向异构化 * 2） 几何异构化 某些药物，反式异构体与顺式异构体的生理活性有差别。 维生素A的活性形式是全反式。其可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此异构体的活性比全反式低。此外，在多种维生素制剂中，维生素A还存在氧化反应。 * 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以PEG400为溶剂制成注射液，可避免聚合。 2. 聚合 * 3.脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 * 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界因素两个方面来讨论。 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。 * 酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。 此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数k的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] K0：参与反应的水分子的催化速度常数； kH+，kOH-：H+和OH-离子的催化速度常数。 在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ ? pH （一）pH的影响 * 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 设Kw为水的离子积即Kw，在pH较高时： lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1。 根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。 * lgk pH速度图 pH-速度图有各种形状，常见的是V、S型图。 硫酸阿托品、青霉素G