Z10第十章—抗生素.pptxVIP

; ;抗生素定义;抗生素的主要来源;抗生素的作用机制 ;细菌对抗生素的耐药机制;;β-内酰胺类抗生素概述;青霉素类 -西林, -cillin;碳青霉烯(-培南, -penem) 青霉烯(-培南, -penem) 单环β内酰胺(-南, -nam) 氧青霉烷(β-内酰胺酶抑制剂) 青霉烷砜(β-内酰胺酶抑制剂);β-内酰胺类抗生素的结构共性;青霉素类母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。 β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。;β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。;;青霉素的发现简史;青霉素的发现具有划时代意义，人类第一次应用抗生素作为抗击细菌感染的武器。 1945年， Fleming、Florey和Chain共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 虽然青霉素抗菌效果良好，但在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。;天然青霉素类;青霉素G (Benzylpenicillin);青霉素的结构特征可从两个角度来分析： 可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。 也可以看成由Cys、Val及侧链构成。;青霉素G是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。 游离的benzylpenicillin是一个有机酸(pKa 2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯) 。 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。 ;青霉素G的缺点;青霉素类化合物的母核是由四元 的β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环 骈合而成，两个环的张力都比较大。 另外，青霉素G结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自转肽酶则产生药效，当进攻试剂来自其他因素则导致青霉素G失效。 ;强酸或HgCl2条件 内酰胺环水解开环生成青霉酸，继续水解生成青霉醛酸和青霉胺。青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。 ;稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 ;碱性条件(或酶的作用)：碱性基团或酶中亲核性基团向内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 ;所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。 ;;;作用本质;β-内酰胺类抗生素的选择性;苄星青霉素 ;半合成青霉素;在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。 氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。;耐酸青霉素;由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。;在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。 甲氧西林 第一个耐酶的青霉素，侧链苯甲酰胺基的羰基邻位有两个位阻较大的甲氧基，能阻止与β-内酰胺酶的结合。但是甲氧西林对酸不稳定，不能口服。 ;苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的：以异噁唑取代甲氧西林的苯环，C-3、C-5分别以苯基和甲基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻作用 苯唑西林 第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。 ;从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； 其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。;在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团NH2、COOH、SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。 ;侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳，临床用其右旋体，其构型为R构型。 和氨苄西林具有相同的抗菌谱，对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低，对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用