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临床医学论文-近年关于依替巴肽的临床研究回顾 【摘要】? 血小板配基能活化血小板上的糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体，而GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂通过抑制配基与血小板结合，进而阻断血小板血栓的形成。辅助抗栓治疗与能否抑制GPⅡb/Ⅲa受体密切相关。依替巴肽是一种小分子七肽，具有高度选择性，在阻断受体后能迅速分解。临床研究中发现（IMPACI-Ⅱ和ESPRIT），在冠脉介入治疗（PCI）术后应用依替巴肽，能减少血栓并发症。PURSUIT研究表明，非ST段抬高的急性冠脉综合征病人，依替巴肽比安慰剂组显著减少了30天时主要终末点（死亡和非致命性心肌梗死）的发生率。对ST段抬高型心梗，依替巴肽还被当作纤溶药物和直接PCI的辅助药物进行研究。依替巴肽能够改善外周血流和组织灌注。目前正在进行的EARLY-ACS研究，评估了依替巴肽在非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）等高危病人中的治疗效果，而EVA-AMI研究则要在直接PCI术后的病人中，与阿西单抗进行对比。本文针对近年来关于依替巴肽进行的主要临床研究做一简要回顾。 【关键词】? 依替巴肽 糖蛋白Ⅱb Ⅲa 拮抗剂 临床研究 ??? 1? 引言 ??? 在急性冠脉综合征和PCI术后血栓并发症的病理发生机制上，血小板聚集扮演了主要角色。动脉粥样硬化斑块破裂和血管受损，导致内皮下组织暴露于血液循环中的血小板，继之血小板活化,使糖蛋白Ⅱb/Ⅲa呈配基-受体结合状态。类似纤维蛋白原样的配基，在相邻的血小板之间，与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，从而导致血小板聚集和血栓形成。GPⅡb/Ⅲa受体是血小板血栓形成的最终共同路径，纤维蛋白原和其他粘合血小板的蛋白质都是通过它来发挥作用的，而GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能有效阻断这一过程。 ??? 抗血小板治疗是非ST段抬高急性冠脉综合征和PCI术后治疗的基石。阿司匹林通过抑制环氧化酶，阻止血栓素A2的形成而抑制GPⅡb/Ⅲa的活化，减少血小板聚集。氯吡格雷和噻氯匹啶等噻吩并吡啶类药物，通过抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板上的受体结合，从而抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物活化，现在PCI术和ACS病人中，与阿司匹林联合使用。 ??? 肝素和直接凝血酶抑制剂等抗凝剂通过加速抗凝血酶的溶血过程或者直接抑制凝血的活化过程发挥作用。不过，肝素有活化血小板的作用，而直接凝血酶激活剂能抑制凝血酶介导的血小板活化。 ??? 由于血小板聚集的最终共同途径是GPⅡb/Ⅲa受体的活化与配基的结合，所以GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂现在成为研发抗栓治疗的新目标。 ??? GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括依替巴肽、阿西单抗和替罗非班，它们能抑制血小板聚集，目前主要应用于PCI手术和ACS治疗。 ??? 以下内容将阐述依替巴肽的临床药理学和基础药理学，回顾有关依替巴肽的主要临床研究，并评估它在临床抗凝治疗中所扮演的角色。 　　2? 药理学 ??? 依替巴肽是环状的七肽，有一条经过修饰的赖氨酸-甘氨酸-门冬氨酸的氨基酸链。它与结合到血小板GPⅡb/Ⅲa受体上的配基在基因顺序上相似。 ??? 不同的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在药理学上表现也不同。阿西单抗是一种非特异性的单克隆抗体Fab片段，它与受体紧密结合，在治疗停止后仍能缓慢地可逆性抑制血小板。替罗非班是小分子非肽类 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，具有快速、高选择性、可逆性阻断GPⅡb/Ⅲa受体等特点。 ??? 依替巴肽是小分子多肽（分子量800道尔顿，而阿西单抗则为47615道尔顿），它高度选择GPⅡb/Ⅲa受体，但亲和性相对低，并且与受体分离快速，所以在停止持续注射后，能早期恢复血小板功能（治疗停止后4h恢复正常的血小板聚集， 而阿西单抗需要72h）（Scarborough1999;Curran and Keating 2005）。 ??? 依替巴肽抑制血小板聚集呈剂量依赖性。依替巴肽的用药方法在PURSUIT研究中采用180μg/kg起始冲击剂量，继之以2μg/（kg·min）静注。寻找依替巴肽最佳剂量的问题出现在第一次离体研究的时候，由于当时使用了钙螯合物抗凝剂柠檬酸钠，导致对依替巴肽效果的估计过高（所谓的钙悖论）。因此，早期的一些依替巴肽研究，比如IMPACT和PURSUIT研究，都采用了较低的剂量，所以只获得最佳抗血小板效果的30%～50%。后来在PRIDE研究中证明，最有效的剂量是把这种血栓受体激动剂多肽的抗凝剂（TRAP），调整为双倍静脉推注 （2次180μg/kg ，10min内）和高浓度的静脉持续滴注［2ug/（kg·min）］（Gilchristet等，2001）。 ??? 由于在初次静脉推注1h，观察到依替巴肽的抑制血小板作用衰减，所以在ESPRIT研究中，在10min内进行了第二次静脉推注（ESPRIT研究者，2000）。