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第十三章 细胞衰老与凋亡 第十三章 细胞衰老与凋亡 第一节 细胞衰老(cellular aging或cell senescence) ●Hayflick界限(Hayflick Limitation） ●细胞在体内条件下的衰老 ●衰老细胞结构的变化 ●细胞的坏死与程序性死亡 ●细胞衰老的分子机理 一、Hayflick界限(Hayflick Limitation） ●概念：关于细胞增殖能力和寿命是有限的观点。 细胞，至少是培养的二倍体细胞，不是不死的，而是有 一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定 的界限，这就是 Hayflick界限 ◆ 癌细胞或培养的细胞系是不正常细胞，其染色体数目或形态 已经不同于原先的细胞 ◆ 细胞的增殖能力与供体年龄有关 ◆ 物种寿命与培养细胞寿命之间存在着一定的关系 ●二倍体细胞的衰老是由细胞本身决定的 ◆ 决定细胞衰老的因素在细胞内部，而不是外部的环境 ◆ 是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老 细胞的寿限 细胞也同生物体一样，有一定的寿命，体内总有细胞不断地衰老与死亡, 同时又有细胞的增殖与新生进行补充。这不仅发生在胚胎发育过程中，在成年体内的各组织器官中也有细胞的死亡。 各类细胞本身的寿命很不一样, 一般说来, 能够保持持续分裂能力的细胞是不容易衰老的。分化程度高又不分裂的细胞寿命却是有限的。 体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态左边是只分裂了几代的年轻成纤维细胞，呈现薄层、细长的形态；右边是分离了50次的老的成纤维细胞，开始衰退，并很快死亡； 1961年，Leonard Hayflick 首次报道了体外培养的人的成纤维细胞(human fibroblasts)具有增殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养，发现：胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，相反，来自成年组织的成纤维细胞只能培养15～30代就开始死亡。 Normal human fibroblasts (left) and fibroblasts showing a senescent morphology (right). 物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系 长寿物种的细胞体外培养的代数比短寿物种的细胞代数多，表明细胞的衰老是由生物本身的程序决定的。灰色部分表示生物的寿命，白色部分部份表示体外培养传代的次数。 二、细胞在体内条件下的衰老 ●在机体内，细胞的衰老和死亡是常见的现象，甚至在 个体发育的早期也会发生; ●正常情况下终生保持分裂的细胞，其分裂能力是否随 着有机体年龄的增高而下降？它们 会不会衰老？ ◆ 衰老动物体内，细胞分裂速度显著减慢，其原因主要 是G1期明显延长; ◆ 衰老个体内的环境因素影响了细胞的增殖和衰老; ◆ 骨髓干细胞移植实验说明随着年龄的增加，干细胞 增殖速度也趋缓慢. 三、衰老细胞结构的变化 细胞衰老的特征 衰老过程中细胞膜体系的变化 衰老过程中细胞骨架体系的变化 衰老过程中线粒体的变化 细胞核的变化 衰老过程中内质网、蛋白质合成的变化 分子水平的变化 细胞核的变化 结构变化体积增大、核膜内折、染色质固缩化、出现核内容物、核仁变化； 分子水平变化端粒和端粒酶可能与细胞衰老及细胞不死性有关； 基因表达水平变化在细胞衰老过程中，甲基化方式在基因表达和抑制方面起重要作用，所有表达的基因或不表达的基因都可能维持失去或重新获得甲基化； 体外培养的二倍体细胞，细胞核随着细胞分裂次数的增加不断增大 细胞核的核膜内折(invagination)、染色质固缩化 膜系统的变化 膜脂相会发生改变。 膜的微粘度增加。 膜内颗粒在膜平面上进行侧向运动的能力丧失。 细胞的间隙连接减少，膜内颗粒聚集体变小。 细胞表面电荷的负值减小。 细胞表面的蛋白多糖组成明显变化。 钙大量进入细胞质基质中，引起磷脂降解，细胞膜崩解。 内质网排列无序，膜腔膨胀，膜面上核糖体减少。 衰老的细胞，其膜流动性降低、韧性减小 衰老细胞间间隙连接?; 细胞膜内(P面)颗粒的分布也发生变化? 衰老过程中细胞骨架体系的变化 细胞骨架被认为是细胞代谢功能的重要调节者，尤其是微丝系统与细胞增殖和细胞分化的调节直接相关。 在细胞衰老过程中不仅微丝系统本身的结构、成分发生变化，还发现与微丝相关的信号传送系统发生改变。 正常细胞中，核骨架除在维持细胞核的形态方面的作用外，还与染色体的包装，DNA的复制，基因转录及hnRNA的加工等等有关 衰老过程中线粒体的变化 多数研究工作表明，细胞中线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积则随着年龄的增大而增大