生殖干细胞的自我增殖机制研究.pdfVIP

生殖干细胞的自我增殖机制 林海帆 美国杜克大学医学中心细胞生物学系 【作者简介】林海帆博士在康奈尔大学获博士学位，卡内基研究所完成博士后，现 任杜克大学助教授，于细胞实验室主任，主要从事生殖干细胞和卵巢发育机理研究及 CoffinChilds 教学工作。获奖包括Jane Fellow，Basil0’Conner学者，美国癌症协会 Junior Faculty。现为美国国家科学基金评委。 缩写：GSC(生殖干细胞)TF(端丝)CDK(周期素依赖激酶)UFc(梢部顶细 胞)DPP(decapentaplegic)Mad(mothersagainstdpp)Med(Medea) 【摘要】生殖q-细胞(GSCs)是众多生物中负责产生配子的一群具有自我复制能力 的细胞。最近的研究表明，调节GSCs自我复制的信号不仅来自外来的体细胞，而且 也来自干细胞内部，诸如差别的基因表达，不对称的细胞骨架组织，以及细胞周期机 制等等。这些发现为深入研究GSC和干细胞的更新奠定了基础。 1引言 在众多生物中，生殖干细胞(弧)是配子发生的中枢过程。与其他千细胞相似，GSCs的 一个醒目特征是它们既能够自我更新又能产生很多分化了的子代细胞。早在一个多世纪以 前，人们就提出了生殖系中存在干细胞的理论…1。通过几十年来对哺乳动物精子发生过程的 研究，人们积累了有关GSC的丰富的细胞学知识，并且提出了几个很好的假说(参考[2，3])。 最近，在线虫，果蝇和小鼠中进行的遗传和分子生物学研究进一步加深了我们对GSC分裂和 维持机制的认识。本文旨在综述GSC分裂的最新研究进展。由于过去2年中果蝇GSC的研 究取得了长足进展，本文将重点讨论果蝇的GSC。如果想得到这方面更多的了解，请参考文 献[4]。 2生殖系中存在着多种形式的干细胞 干细胞有两个基本性质：能够自我更新和能够产生许多分化的后裔。根据这个定义，干细 胞存在于多种生物的生殖系中，包括水螅类[5，6|，线虫类[7|，节肢动物Is—11|，两栖类[12|，鸟 中，自我增殖的GSCs并不存在u7f。 根据自更新的方式，GSC可以分为两种类型。第一种类型称为定型GSC，它们严格地通 过不对称分裂进行自我更新，每次分裂的结果产生一个子代GSC和一个分化了的子代细胞。 ～】3一 例如在果蝇卵巢中，每一个GSC分裂产生一个仍然与端丝(TF，一串位于顶端的体细胞)相接 触的子代GSC，和一个远离TF一个细胞的胞囊母细胞u8，删一o(图1)。激光切除GSC后新 卵室的产生便停止了，表明GSC是生殖更新的唯一来源【儿J。定型GSC也存在于果蝇精巢中， 一组不分裂的体细胞(中枢细胞)周围，以固定的方向不对称地分裂，这与卵巢的觚的分裂 非常相似【20,22]。在哺乳动物中，人们提出了种种关于GSC的确切身分和分裂模式的模型，其 中大多数认为GSC是一群精原细胞(类型A或是它的一个亚型)L4]。尽管如此，还没有证据确 凿地表明哺乳动物的精原干细胞是像果蝇GSC那样不对称地分裂，或者是对称地分裂。如果 后者属实，那么哺乳动物的GSC不是定型GSC。 GSC的第二种类型，在这里称为群体GSC，它们行对称分裂，由此产生的两个子细胞进行 分裂和分化的概率相同。因为这样，它们能够在群体水平上保持自身数目的恒定，而它们的集 体行为则成为生殖细胞的稳定来源。例如，在线虫中，在生殖系末端活跃地进行有丝分裂的生 殖细胞核共享相同的细胞质，并且因为它们与远端的体细胞来源的信号细胞(梢部顶细胞， DTC)相邻，从而成为负责整个成年期中配子发生的干细胞群体∞埘J。用激光切除三期幼虫 生殖系的5至10个最远端的细胞并不能完全除去增殖的生殖细胞群体旧5*J。这可能是因为 这些核有丝分裂的能力以梯度形式存在：最接近UrC的那些核有丝分裂最活跃，而那些20个 核距离之外的最终进入减数分裂从而进行终端分化。群体GSC也可能在两种水螅Hydra J中存在。已知的群体GSC自我更新的机制不同于定型 oligactis[5J和Hydramagnipap