Sirt1基因与m-Tor通路的关系.pptxVIP

Sirt1基因与m-Tor通路的关系 武汉大学 Contents Sirt1基因与m-Tor通路的联系 m-Tor信号通路影响因素 m-Tor信号通路简介 Sirt1基因的表达调控 Sirt1基因简介 Sirt1基因 Sirt1是在哺乳动物中发现的酵母染色质沉默因子 Sir2 (Silent information regulator 2) 的同源体。是一种以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )为辅酶的组蛋白去乙酰化酶。 Sirt1定位于细胞核内，参与了众多与衰老有关的细胞生理过程，包括基因转录、基因沉默、细胞凋亡、DNA修复、脂肪酸氧化和蛋白质合成等，在细胞生存代谢、生长分化、营养应激、炎症和胁迫反应中起着重要作用。 Sirt1基因的表达调控 Myostatin MurF1 E2F1 Sirt1基因 Sirt1在肌细胞增殖与分化中起着重要作用，但具体机制不详，特别是其在肌萎缩中的作用还不清楚。 研究表明Sirt1可上调抗氧化酶MnSOD和过氧化氢酶（CAT）的表达。CAT过量表达能减轻肌肉收缩引起的萎缩肌肉损伤；并且Sirt1影响肌肉细胞再生调控因子Myostatin和MurF1的表达。我们推测Sirt1可能通过上调抗氧化酶来改善肌萎缩，Myostatin可能参与Sirt1对肌细胞增殖与分化的调控。 m-TOR m-TOR 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种重要的信号传导分子，能接受并整合生长因子、能量、氧气和氨基酸四大主要信号，参与调节能量代谢、蛋白质和脂质及细胞器的合成，抑制自吞噬，神经突触的发生，学习和记忆的形成等，在细胞的生长、增殖、分化和凋亡中起着重要的控制作用 。 mTOR结构：mTOR蛋白属于磷酸肌醇3激酶相关激酶，通过与多种蛋白结合成复合物mTORC1和mTORC2发挥其生理功能。 m-TOR 上游通路 1.结节性硬化症复合物I ( tuberous sclerosis complex 1，TSC1) 和结节性硬化症复合物II( TSC2) 形成一个具有三磷酸鸟苷( guanosine triphosphate，GTP) 酶活性的异二聚体TSC1 /2。该聚合物是m-TOR 上游重要的负性调节分子，通过抑制R heb 的活性达到负性调节mTORC1 活性的作用。 2. PI3K/AKT/mTOR；PI3K/Akt /mTOR 是调节细胞生长、分化、代谢的重要通路。一些生长因子和细胞因子( 表皮生长因子、胰岛素生长因子、白介素-2 等) 与跨膜的受体酪氨酸激酶( receptor tyrosine kinases，RTKs) 结合，通过一系列反应，将信号传递到mTORC1。 3. Ras /MAPK/m-TOR: RTKs 信号也能通过Ras / MAPK/mTOR 通路在细胞的分化、增殖等生物学过程中发挥重要的调节作用。 4. AMPK/mTOR: 当细胞内能量不足时，ATP/ADP 比例降低，使腺苷单磷酸活化蛋白激酶( AMP-activated protein kinase，AMPK) 表达升高。AMPK 可以直接磷酸化并提高TSC-2 的活性，促进TSC1 /2 复合物的形成，从而抑制mTORC1 的活性。 m-TOR 下游通路 蛋白质合成: 在mTORC1 靶蛋白中，真核翻译起始因子结合蛋白( eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1)和核糖体蛋白S6 激酶1( p70 ribosomal protein S6 kinase1，S6K1) 在控制蛋白质的合成方面起到重要作用。 脂质合成: 固醇调节成分结合蛋白( sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1) 和过氧化物酶体增殖子激活受体γ( peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)是目前已经证实的mTORC1 靶蛋白。 控制自吞噬: 自吞噬对细胞维持自身的稳态发挥着至关重要的作用mTORC1 对吞噬泡的形成及成熟起抑制作用，抑制mTORC1 的活性能促进自吞噬。当营养或生长因子缺乏时，mTORC1 的活性受到抑制，细胞自吞噬作用加强。 线粒体代谢: mTORC1 可能在调节线粒体的代谢和合成中发挥重要作用。雷帕霉素抑制mTORC1 能降低线粒体膜电位、氧耗、胞内ATP 水平以及线粒体DNA 的数量和氧化代谢相关因子的基因表达。mTORC1