人胃癌细胞SGC7901叶酸受体作为介导靶向制剂新靶点的可行性评价+研究.pdfVIP

- 1 - 人胃癌细胞SGC-7901叶酸受体作为介导靶向制剂新靶点的可行性评价 1 1 1 2 1 韩慧兰 张静 杭焱 钟高仁 陆伟跃 1复旦大学药学院药剂学教研室 复旦-上海复康靶向药物中心 2复旦大学药学院放射药学教研室 中文摘要 叶酸受体是一种通过糖基磷脂酰肌醇 GPI 锚在细胞膜表面的单链糖蛋白 在多数人类肿瘤细 胞表面过度表达 而在绝大多数正常组织则为极低表达 故而叶酸受体可作为癌症靶向治疗的新靶点 国外研究发现 类似于叶酸受体的天然配体叶酸 其复合物对肿瘤细胞表面的叶酸受体亲和力也 很高 同样的亲和常数及免疫决定簇 因此 叶酸与化疗剂 放射影像剂 单克隆抗体 基因 脂质 体等治疗和诊断药物直接连接 以叶酸作为其靶向头基 可以使这些目标药物循叶酸受体途径 被相 关肿瘤细胞特异性摄取 达到治疗和诊断的目的 此策略既不破坏药物分子 也不损害细胞本身 克 服了大分子药物在生理状态下不能穿透细胞膜进入细胞内的生理屏障 虽然国外研究表明卵巢癌 乳腺癌 子宫内膜癌 结肠直肠癌 鼻咽癌 肺癌 肾细胞癌 上 皮癌脑部转移肿瘤 神经内分泌系统肿瘤等高度表达叶酸受体 甚至成为卵巢癌的标识 但尚未见到 有关胃癌细胞方面的报道 胃癌是临床上常见的性肿瘤 严重威胁着人类的健康 其早期诊断和治疗 有同样重要的意义 本研究采用放射性配基受体结合分析法 Radioligand Binding Analysis 测定人胃低分化腺癌细胞 SGC-7901 的叶酸受体结合位点 解离常数KD 及叶酸受体-配体结合特性 评价人胃癌细胞SGC-7901 叶酸受体作为介导靶向制剂新靶点的可行性 125 4 结果表明 SGC-7901 细胞与 I 标记叶酸反应后 细胞表面叶酸结合位点为(2.4190.190)×10 cell 1, 叶酸与叶酸受体复合物的解离常数KD 为(1.3070.186)×10 10mol/l 该结果与文献报道高度表达 叶酸受体的肿瘤细胞的情况基本一致 而其叶酸受体-配体的结合具有高亲和性 饱和性 竞争性 可逆性及温度依赖性 因此 SGC-7901 细胞叶酸受体可作为介导靶向制剂新靶点 本研究不仅拓展富含叶酸受体的肿 瘤细胞株谱, 而且为后续的叶酸受体介导的靶向制剂体内外药效学和抗肿瘤作用机理研究提供可靠的 实验依据 关键词 叶酸受体 SGC-7901 细胞 放射性配体结合特性 靶向制剂 人胃癌细胞 SGC-7901叶酸受体作为介导靶向制剂新靶点的可行性评价 1 1 1 2 1 韩慧兰 张静 杭焱 钟高仁 陆伟跃 1复旦大学药学院药剂学教研室 复旦-上海复康靶向药物中心 2复旦大学药学院放射药学教研室 叶酸 Folic acid是一种分子结构中含有喋呤环的小分子维生素 为真核细胞单碳代谢和核苷 合成所必需 动物细胞缺乏叶酸生物合成的关键酶 它们的生长繁殖只能依赖细胞摄取和利用外源性 的叶酸 机体主动摄取叶酸途径有两种 第一种机制是通过低亲和力的叶酸结合蛋白 Kd 15mmol/L, 直接将叶酸导入胞浆 第二种机制是通过高亲和力的特异性叶酸结合蛋白 Kd 100pmol/L,即叶 酸受体(Folate Receptor, FR) 介导细胞内化 将叶酸摄入胞浆 叶酸受体是一种通过糖基磷脂酰肌醇 GPI 锚在细胞膜表面的单链糖蛋白 在多数人类肿瘤细 胞表面过度表达 而在绝大多数正常组织则为极低表达 故而叶酸受体可作为癌症靶向治疗的新靶点 国外研究发现 类似于叶酸受体的天然配体叶酸 其复合物对肿瘤细胞表面的叶酸受体亲和力很 高 有同样的亲和常数及免疫决定簇 因此 叶酸与化疗剂 放射影像剂 单克隆抗体 基因 脂质 体等治疗和诊断药物直接连接 以叶