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表达蛋白提取、纯化 免疫动物，验证其防治作用 乙肝疫苗 发展史 1964年发现澳大利亚抗原，1971年将含有高滴度的HBsAg血浆稀释后加热，接种志原者，证明能产生抗体，有保护力。在此基础上美国NIH作出了纯化血源苗。 我国1989年生产血源苗，效果是理想的，抗体阳转率在90%左右。但长期使用有安全性问题，而乙肝病毒无法在体外培养，因此发展基因工程疫苗成为乙肝疫苗换代产品的必然趋势，国内外相继研制出了真核表达的乙肝疫苗。 乙肝基因工程疫苗：将乙型肝炎表面抗原基因片段重组到中国仓鼠卵巢细胞(CHO)内，通过对细胞培养增殖，增殖分泌乙肝HBsAg于培养液中，经纯化加佐剂氢氧化铝后制成。国产的是中国预防医学科学院阮力研制，从国外引进的是酵母细胞表达的乙肝基因工程疫苗。我国目前这两种疫苗用于预防乙肝，血源疫苗已经停止生产。 发展趋势 怎么解决5-15%无反应性 核酸疫苗 1990年，Wolff等首次发现，给小鼠肌肉注射裸露质粒DNA后，质粒携带的基因可被肌细胞摄取并在其中表达，还可诱生特异性免疫应答。 核酸疫苗（nucleotide vaccine）：又称DNA疫苗（DNA vaccine），是将一种或多种目的抗原的编码基因克隆到真核质粒表达载体上；再将重组质粒直接注入到体内，在宿主细胞内表达目的蛋白，诱发特异性免疫应答。 目前进入临床试验的核酸疫苗有HIV DNA疫苗和疟疾 DNA疫苗。 核酸疫苗具有构建容易、生产方便、表达稳定、可诱发全面的免疫应答。 在抗感染、抗肿瘤免疫及疾病的预防等具有广阔的前景，被誉为疫苗的“第三次革命”。 核酸疫苗免疫机制 局部注射的核酸（重组质粒DNA）被周围的细胞（如黏膜上皮细胞、抗原提呈细胞）摄取后，进入核内进行转录，并在胞质中翻译成目的蛋白。 目的蛋白被蛋白酶复合体降解成含有表位的抗原肽，可作为： “内源性抗原”：与MHCⅠ类分子结合，诱发CTL介导的细胞免 疫应答。 “外源性抗原”：与MHCⅡ类分子结合，诱发Th1型免疫应答。 目的蛋白亦可通过细胞分泌或细胞破裂的方式进入组织间，以天然折叠形式激活B淋巴细胞而产生抗体。 DNA疫苗接种后，体内仅表达pg～ng水平的外源蛋白，但能诱发强而持久的细胞免疫和体液免疫应答。 如何解释这一现象？呢？ 目的基因（含载体质粒）含有CpG基序，能激活较强的CTL效应，并能激活巨噬细胞与NK细胞，因此，CpG回文序列被称为免疫刺激DNA序列。 CpG基序与IL-2、TNF-β、IFN-γ的基因结构相似而产生协同作用。 疫 苗 临床血液教研室 疫苗（vaccine） 用减毒或杀死的病原生物或其抗原性物质所制成，可诱导机体产生特异性体液或细胞免疫，使机体获得保护或消灭致病原的生物制品。 免疫预防：自然免疫，人工免疫（人工主动免疫，人工被动免疫） 人工主动免疫和人工被动免疫的比较 疫苗：用于人工主动免疫的生物制品。 人工主动免疫 人工被动免疫 输入物质 抗原（疫苗） 抗体或致敏淋巴细胞 诱导时间 慢（1～4周） 快（立刻发挥作用） 维持时间 长（数月~数年） 短（2~3周） 用途 主要用于预防 治疗或应急预防 疫苗的过去、现在和将来 3000年前在中国、印度、埃及的古医书及僧侣经文中，就有了天花的相关记录 公元前l160年统治古埃及的法老拉美西斯五世，从其木乃伊考证他面部有天花疤痕 公元三～四世纪罗马帝国出现大规模天花流行，饱受天花的肆虐 约六世纪非洲暴发天花、八世纪欧洲暴发 十七～十八世纪天花传入大洋洲在西半球肆虐 十八世纪末在欧洲的所有盲人中，三分之一以上是由天花引起的失明 天花 (smallpox) 由天花病毒引起的急性传染病。天花病毒繁殖速度快、传染性强、死亡率高。 WHO评论 在生命科学还没有一个领域对人类健康作出如此重大的贡献： 一些重要传染病得到控制或消灭 改变了人类的疾病谱 延长了人类的平均寿命:我国50年代初平均寿命35岁，现在73岁 美国疫苗使用前后的传染病死亡人数比较 Expend programme immunization(EPI) 1974年WHO在全球发起了EPI，包括卡介苗、白、百、破、麻疹、脊髓灰质炎、乙肝、黄热病、流感嗜血杆菌。35年的不懈的努力，全球的婴儿免疫接种的覆盖率已经达到了80%以上。 20世纪末麻疹发病率和死亡率分别降低了90%和95%，基本消灭新生儿破伤风和小儿麻痹症，2000年中国宣布消灭脊髓灰