BP897构象限制类似物的分子设计及合成研究.pdfVIP

BP897构象限制类似物的分子设计及合成 1 1 2* 1 李铭东 蔡进 吉民 华维一 1 中国药科大学新药研究中心 南京 210009 2 东南大学化学化工系 南京 210018 摘要 BP 897 作为D3 受体选择性配体 正被开发用于对可卡因成瘾和依赖性及与其相关的 中枢神经系统紊乱的治疗 现已进入II 期临床并日益受到关注 本文对现有的选择性D3 受体配 体进行构效关系分析 以BP 897 作为先导物 设计并合成了其一系列构象限制的类似物 期望 从中获得更优的D3 受体配体 一 前言 可卡因成瘾是一个严重的健康和社会问题 美国的毒品消费量和吸毒花费均居世界之首 大麻 每年消费15000吨 花费440亿美金左右 可卡因消费71吨 花费180亿美元 美国现有吸毒人数 占全国总人口的1213 而在中国也不容乐观 吸毒人数逐年增长 据估计现已有吸毒人数已经 超过 200万 虽然对于可卡因成瘾的神经药理学已经有了相当大的进展 但到目前为止对于可卡因 成瘾还没有一个有效的治疗方法 研究表明 可卡因等中枢神经兴奋剂通过抑制多巴胺重吸收或促 进多巴胺释放增加突触间隙多巴胺浓度 高于生理水平的多巴胺作用于相应的多巴胺受体 从而产 生神经适应性和成瘾行为 中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏 效应的关键位点 一般认为多巴胺 D受体部分激动剂对可卡因成瘾有较好的治疗效果 这是因为药 3 物戒断时 大脑细胞外多巴胺水平比基础水平低 处于需要药物状态 需要可卡因来恢复多巴胺水 平 表现为药物的负性强化效应 而在出现药物相关性暗示 包括以前用药时的环境或药物 时则 多巴胺水平增加 表现为条件性奖赏作用 正性强化 这两种状态都是导致渴求和复吸的重要原因 在戒断状态 体内多巴胺水平低 时给药可以作为激动剂降低负性强化效应 而在出现相关性暗示 体内多巴胺水平增加 时作为拮抗剂阻断条件性奖赏作用的发生 D受体与中脑边缘多巴胺通路有 3 着密切的相关性 因此认为D受体部分激动剂可能是治疗药物成瘾的有效药物 3 BP 897 是一个很好的D3 受体配体 它对D3 受体的亲和力Ki=0.92nM 相对于D2 受体 70 倍的 选择性 Ki(D )=61nM 较低的D 和D 受体亲和力 Ki 分别为3ìM 和0.3ìM 对á 和á 肾上腺 2 1 4 1 2 素受体的亲和力 Ki 分别为84 和345nM 对毒蕈碱受体 组胺受体和阿片受体的亲和力可以忽略 Ki1ìM [1] BP 897 体内和体外实验均显示其为一个部分激动剂 与完全激动剂不同 部分激动 剂对受体具有高的亲和力但只有很低的内在活性 它是显示弱的激动作用还是拮抗作用要取决于D3 受体的数量 当D3 受体活性较低时 它能起到激动作用 而相同剂量在 D3 受体活性较高时则显示 拮抗活性 BP 897 正被开发用于对可卡固成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗 现已进入II 期临床阶段 最新实验表明BP 897 可以抵消帕金森氏病人最常用的药物多巴胺的一种常 见副作用 运动障碍 二 设计思想 为了寻找更好的选择性D3 受体配体 我们结合BP 897 的结构及药效学等方面的性质 对现有 [2] 的选择性D3 受体配体进行构效关系分析 发现他们都具有相似的框架结构 即由三部分组成 I-III 一个芳香基部分 I 通过一个烷基间隔 II 与一个具有各种取代基的碱基部分 III 相连 按此 框架对BP 897 进行修饰 在 I 部分利用不同的芳香性甲酰胺 而在 II