心衰的药物治疗--临床药师的病例分析一例.ppt

* * * * * * * * * * 瑞舒伐他汀的肾脏“问题”由来已久 致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患者的75倍。(Letter to FDA Renewing Call for Crestor to Be Removed From Market. Rate of Kidney Damage in Crestor Patients Is 75 Times Higher Than in Patients Taking Other Cholesterol Drugs, 2004) /publications/publicationredirect.cfm?ID=7341 Lancet 2004; 363: 2189-2190 Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 * 5 mg 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 80 mg 尿蛋白 ≥2+患者百分比 (%) 0.6% 2% 4% 0.5% 0.4% 2% 2% 4% 2% 2% 1% 12% Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm. 3% 安慰剂 大剂量瑞舒伐他汀治疗的蛋白尿发生率超过10%，但阿托伐他汀的蛋白尿发生率无剂量相关性 普伐他汀 20 mg 40 mg 0% 1% 阿托伐他汀 * 4% 7% 8% 5% 5% 2% 2% 3% 4% 4% 7% 6% 10% 5% 安慰剂 5 mg 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 12% Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003. Available at: http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm. 血尿 ≥1+患者百分比 (%) 大剂量瑞舒伐他汀治疗的蛋白尿发生率超过10%，但阿托伐他汀的蛋白尿发生率无剂量相关性 瑞舒伐他汀因为显著增加肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制” 因显著增加蛋白尿，瑞舒伐他汀80mg未被FDA批准上市 NLA(美国血脂协会)的他汀肾脏安全性综述：需要更多的、详细的试验来观察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿发生率 在瑞舒伐他汀之前, 他汀与蛋白尿的相关性并无争议 分子结构中的磺胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关 阿托伐他汀(IC50 = 8nM) 瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM) 磺胺基团 O O OH HO F N CH3 CH3 O HN O O OH HO O S F CH3 CH3 N N N CH3 O H3C 他汀对肾脏影响异质性可能源于分子结构不同 瑞舒伐他汀肾脏不良反应可能的机制 Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 瑞舒伐他汀引起的蛋白尿系肾小管重吸收蛋白障 碍所致，可能的机制： 导致GGPP或其代谢产物耗竭，影响蛋白重吸收的胞吞作用； 瑞舒伐他汀HMG-COA还原酶抑制作用强、组织暴露量高、肾脏排泄率高，共同导致肾小管功能的异常； 带有磺胺基团的瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。这种酸化障碍抑制内涵体的循环利用和向溶酶体的转运。最终也导致蛋白重吸收障碍，特别是低分子量蛋白。 ? 磺胺药主要经肝乙酰化代谢而失效。一般乙酰化物在尿中溶解度较小，尤其在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏。 《药理学》(金有豫主编) 美国内分泌和代谢药物咨询委员会警示 (7/9/03) “The model that I am thinking about, and I suspect some of the other people are, too, is this an agent that causes tubulopathy that may take a year or two to appear and cause proteinuria in a small fraction of patients, maybe 2%, may