chapter1,2.临床药物代谢动力学概述.pptVIP

临床药物代谢动力学;;定义的区分： 药物代谢动力学（亦称药动学、药代动力学Pharmacokinetics，PK）是研究药物及其代谢物在体内吸收、分布、生物转化和排泄过程中，随着时间不同，不断进行运动变化规律的科学。 PK是研究机体对药物影响（处置Disposition）的一门科学。亦是药理学中的一部分。 临床药物代谢动力学（Clinical Pharmacokine－tics，CPK）是一门药物代谢动力学与临床药学及临床医学相结合的一门科学知识，是以人体为为对象，研究药物在人体的体内过程及体内药物浓度随时间的变化的规律。; 临床药动学的主要任务 通过临床药物代谢动力学，对药物的安全性和有效性做出科学评价 通过治疗药物监测（TDM），制定与调整给药方案 对药物不良反应的定量研究，保障用药 安全 合理使用药物，提高药物治疗水平;临床药动学的研究内容 临床药代动力学与生物利用度研究 特殊人群的药代动力学 治疗药物监测TDM 药物相互作用研究 新药开发与临床评价;一、临床药代动力学与生物利用度研究; 一般情况下，受试者应具备的条件 男性 18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 体重：一般要求在标准体重±10％范围内；或体重指数BMI (Body mass index)在20～24范围内。 BMI=体重（kg）/身高2（m2） 身体状况：无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常。 ; 试验前两周内未服用任何其它药物。 签署知情同意书。 受试者例数为18～24例 绝对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂 ; 对受试者的要求 受试者于试验前1日和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜10小时。于次日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用150～200ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一餐。 受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床 ; 生物等效性评价 对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行。药代动力学参数AUC和Cmax，经对数转换后进行交叉试验的方差分析与双单侧t检验处理。 若受试制剂AUC的90％可信限落在参比制剂80%~125％范围内，Cmax的90％可信限落在70%~143％范围内，Tmax经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。 ; 特异性 首选色谱法如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法 标准曲线与线性范围 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 ;高效液相色谱仪（HPLC）Waters600 ;二、特殊人群的药代动力学研究; 三、治疗药物监测 ( therapeutic drug monitoring TDM) . 个体化用药的科学依据 在临床上，TDM最早用于抗癫痫药物。 由于药理遗传学的环境千差万别，造成了药代动力学的明显个体差异。同样的血药浓度，有人可有效控制癫痫，有人则可能出现中毒症状。在临床上应用了TDM后，小儿癫痫的完全控制率由39.2％提高到78.9％，初治癫痫患儿完全控制率可达83.3％，难治癫痫完全控制率可提高至55.7％。通过监测发现，一些原来治疗无效者，并非对所有药物不敏感，而是其血药浓度过低或过高所致，经ＴＤＭ调整获得有效血药浓度后，仍能有效控制临床发作。 ;正确诊断; 四、药物相互作用研究（drug interaction） 同服几种药品小心相互“打架” 长期以来，药物相互作用一直没有引起关注，成为了药物不良反应中的一大元凶。 国家食品药品监督管理局药物评价中心孙忠实教授介绍，由于中药的相互作用研究仍属空白，医学界将首先关注中药之间以及中西药之间的相互作用。 ; 五、 新药开发与临床评价 《药品管理法实施条例》对“新药”做出权威界定：“未曾在中国境内上市销售的药品就是新药”，这与原《药品管理法》中关于新药是指“在我国首次生产的药品”的规定有很大的不同。 ?按照对“新药”的这一规定，今后我国制药企业首次生产国外已经在中国上市销售过的药品将按照仿制药品的要求申报审批。 ; 国家新药审批办法第十二条?规定新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期 Ⅰ期临床试验是指初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据 Ⅱ期临床试验是指随机盲法对照临床试