白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义.docVIP

精品论文 参考文献 白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义 韦欢 欧维琳 (桂林医学院附属医院 541001) 【摘要】 支气管哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的变态反应性疾病，白三烯作为重要的炎性介质之一参与了哮喘发生发展的全过程，其多种生物学功能主要通过白三烯受体发挥作用，最终导致支气管平滑肌痉挛、粘膜渗出和气道重塑。文章就白三烯及其受体的分类、功能、表达及调控、与哮喘的关系作一综述。 【关键词】白三烯 白三烯受体 哮喘 【中图分类号】R562.2+5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）17-0341-03 支气管哮喘是一种以气道高反应性为特征的气道慢性炎症，由多种细胞及细胞因子参与。白三烯（leukotrienes , LTs）是其中一种重要的细胞因子，由花生四烯酸经5-酯氧合酶生成的脂类代谢物，其具有强大的致支气管平滑肌痉挛、扩张血管、提高微血管通透性，导致支气管粘膜水肿、上调粘膜分泌功能，能增加气道高反应性。许多证据提示LTs与淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞在呼吸道的募集有关，可影响到嗜酸性粒细胞的渗出、趋化和增殖，除此以外还具有多种生理功能[1]。而这些广泛而多样的生物学活性可通过由其自身特异性白三烯受体介导而发挥作用。下面就LTs及其受体在哮喘发病中的病理机制做一综述。 1. 白三烯 1.1白三烯的分类 LTs是5-酯氧合酶经5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein ，FLAP）活化后，催化花生四烯酸生成的脂类代谢物，最初发现是被命名为过敏性慢反应物质（slow-reaction substance of anaphylaxis）。在细胞内白三烯A4（leukotriene A4，LTA4）经LTA4水解酶水解为LTB4，或者在LTC4合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4。LTB4与LTC4在特异性转运蛋白的作用下被运出细胞。在胞外，LTC4经一系列氨基酸水解酶的催化下依次水解为LTD4、LTE4。LTC4, LTD4, 和LTE4由于结构的相似性又统称为半胱氨酸白三烯（cysteinyl leukotrienes , CysLTs），是支气管哮喘发生发展过程中重要的炎症介质。 1.2白三烯的代谢及调控 各种白细胞、巨噬细胞、肥大细胞等多种细胞均可以大量合成LTs，合成的关键酶在于LTA4水解酶、LTC4合成酶。在其他一些种类的细胞中，一般不含有5-脂氧合酶及FLAP，不能直接将花生四烯酸转化为LTs，但是如果能够表达LTA4水解酶，就可以将白细胞源性的LTA4代谢为具有生物活性的CysLTs ，这种过程被称为“跨细胞生物合成”（ transcellular biosynthesis）[2]。例如含有5-脂氧合酶的中性粒细胞合成LTA4，并将其释放出细胞后，被内皮细胞摄取，内皮细胞虽然不含有5-脂氧合酶，但可表达LTC4合成酶，可以将LTA4转化为LTC4。此外，细胞内5-脂氧合酶的定位也可影响LTs的合成。当细胞处于非合成活跃期时，5-脂氧合酶位于细胞质或核质当中，当5-脂氧合酶被激活后，5-脂氧合酶发生重新定位，由胞质、核质转移到核膜的内、外侧[3]，这种5-脂氧合酶的重新定位的现象与LTB4的合成关系密切。遗传性LTs合成酶缺失较罕见[4]，但存在5-脂氧合酶、FLAP、LTA4水解酶、LTC4 合成酶[5]启动子区、编码区基因变异，而且，这些基因的转录受到转录因子、整合素、内皮素、维生素D3、内毒素、皮质类固醇的调节，IL-4可上调LTC4合成酶的表达[6]，内毒素下调其表达。LTs的合成、生物活性的发挥可受到多种因素的调控，有实验证明由Th2产生的IL-13能够上调LTD4、CysLT1的表达，同时LTD4也能够上调IL-13及其受体的表达，这样LTs与细胞因子之间相互作用导致了气道炎症反应的持续存在以及气道平滑肌持续收缩。多种细胞因子包括IL-5、IL-5、IL-13、GM-CSF等均被证明有影响LTs的作用，例如：IL-4可以上调LTC4合成酶、cysLTR1的基因表达而影响LTs的生物活性[7,8]。 1.3白三烯的生理功能 在生理功能上LTs不仅可以导致气道平滑肌痉挛，还可以产生化学趋化作用，使各种炎性细胞向肺组织募集浸润。其中LTB4与CysLTs的具体作用是不同的，LTB4与CysLTR1相互作用后主要介导肥大细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和T细胞的浸润聚集；而CysLTs介导嗜酸性粒细胞、树突状细