钙信号重构调控肿瘤发生发展.PDFVIP

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2014, 4 1(10): 1010~ 1017 信号重构调控肿瘤发生发展 孙翠巍 王显花 程和平* (北京大学分子医学研究所，北京100871) 摘要 钙离子是细胞内最重要的第二信使之一，对肿瘤细胞的发生发展起着重要的调控作用 无节制的增殖、降低的凋亡和 高度的转移能力是肿瘤细胞的三大特征 细胞过度增殖需要胞浆钙升高，而逃避凋亡则需要较低的胞浆钙 在肿瘤发生发展 过程中，早期过表达的胞膜钙通道倾向于调低，而内质网钙通道表达升高，并伴有通道定位的改变和新 道的形成 迁移细 胞中的微区钙信号可决 细胞转移的方向 综上所述，钙信号可作为药物靶点，在肿瘤药物研发中具有一 的潜力 关键词 钙信号，肿瘤，增殖，凋亡，迁移 学科分类号 R73 DOI: 10.3724/SP.J.1206.2014.00252 钙离子是细胞内最重要的第二信使之一，调控 用，其方向取决于由钠、钙跨膜梯度所共同决 的 着不同的细胞功能，例如受精、增殖、发育、凋 “翻转电位”与膜电位之间的差值 此外，胞浆内 亡、学习、记忆以及收缩和分泌等 在肿瘤细胞 分布着多种亲和力不同的钙缓冲蛋白 据估计， 中，钙信号对其标志性特点的每一方面都起着重要 Ca2+ 在与它们结合之前，仅移动0.1～0.5 m ，持 的调控作用，如无节制的增殖能力、降低的凋亡能 续时间为50 s[1] 力和高度的转移能力等 钙信号既有遍及全细胞的整体钙信号，也有局 静息状态下，胞浆内的游离钙浓度稳 在 限于特定区域的微区钙信号，表现出独特的时间、 100 nmol/L 左右，称之为钙稳态 在细胞受到刺激 空间和强度特征 无论哪一方面发生异常，都有可 时，胞浆钙浓度可升高 10 倍以上，局部可达 能导致病变 以心肌钙信号为例，其基本钙信号是 100～1000 倍，其主要来源于胞外和被称为钙库的 钙火花，由一小簇RyR(钙释放单元) 的开放所引 内质网/ 肌浆网 胞外钙浓度为1～2 mmol/L ， 起，整个过程需要40 ms，空间范围是2 m[2] 在 过细胞膜上分布的各种钙通道进入胞浆，如电压调 钙超载情况下， 过钙致钙释放的机制钙火花触发 控的钙通道 (voltage operated calcium channel， 邻近的钙释放单元，形成在时间空间上扩布的钙 VOCC)、受体偶联的钙通道、第二信使调控的钙 波 钙波传播到整个细胞，并可经由细胞间的缝隙 [3] 通道、钙库调控的钙通道(store operated calcium 连接传递到其他细胞 对肿瘤细胞来说，它们经 channel，SOC)、瞬时受体电位(transient receptor 常表现为细胞膜上钙通道表达增加，进入细胞内的 potential，TRP)通道等 内质网/ 肌浆网钙浓度为 钙增多，使原本发生于局部的微区钙信号扩散成为 100～500 mol/L，主要通过 1, 4, 5- 三磷酸肌醇受 全细胞的整体钙信号，形成钙振荡，引起过度增 体(inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor，IP R) 或雷 殖等 3 诺丁受体(ryanodine receptor，RyR)进入胞浆 胞浆 无节制的增殖能力、降低的凋亡能力和高度的 钙恢复至静息水平主要通过胞膜上的Ca2+-ATP 酶 (plasma membrane Ca2+ ATPase，PMCA) 和内质网/