生物制品是制药工业的一部分对生产厂房有很高的洁净要.docVIP

　　生物制品 是制 药工业的一部分，对生产厂房有很高的洁净要求[1，2]。Gilland等曾在市售的 嗜酸乳杆菌产品中，分离到人为污染的短乳杆菌、发酵乳杆菌和植物乳杆菌等[3] 。生物制品生产中，尤其是活菌、活疫苗的生产中，经常受到不同程度的污染，因此，不仅 需要重视洁净室的建立，更要重视质量控制方法及标准。 　　朝鲜战争中，美国发现大量电子仪器失灵，最后找到了主要原因，是灰尘在作怪，促成了洁 净技术的起步。1961年，诞生了世界上最早的洁净室标准，既美国空军技术条令203，1963 年，颁布了国际上最著名的洁净室标准：美国联邦FS209。1966年，颁布了修订后209A， 时至1992年，建立了迄今被广泛采用的209E。国际上为了加强药品、生物制品质量管理规范 (GMP)，把洁净室定为必备的生产硬件之一。GMP对厂房、设备等，明确规定了相应的洁净要 求，并制订了有关标准。 　　1　洁净室的污染源 　　洁净室污染源按性质可分物理、化学、生物等。直径在0.001-1000μm的固态、液态或二者 的混合物质，包括生物粒子和非生物粒子，我们称为悬浮粒子(airborne particles)。微生 物一般以无生命的粒子作载体而悬浮，以气溶胶(Aerosol)形式存在于空气中，1μm以下 者永外悬浮，10μm以上者会逐渐沉下来而形成菌尘。洁净室污染可分为外部污染和内部污 染。外部污染指大气尘污染，可以通过光电法测得。内部污染，是由人和有关的物品、设备 等引起的。人是洁净室最大的污染源，占90%左右。人和环境造成了洁净室的污染，所以在 洁净室中，人的数量和活动应有特别严格的限制。一般男性每人每分钟向周围排放1000个以 上的含菌粒子，女性为750个以上。穿衣服时，静止态发菌量为10-300个/min·人，行走时 的发菌量为900-2500个/min·人。咳嗽一次发菌量为70-700个/min·人，喷嚏一次为400-60 0个/min·人[4，5]。 　　2　洁净室质控标准 　　表1　世界主要国家洁净室标准(洁净度级别) 　　209 JACA 　　Std No24 VDI 　　2083 BSI 　　BS 5295 AS 　　AS 1386 AFNOR 　　X.44101 EEC 　　GMP GB - 1 - - - - - - - 2 0 - - - - - 1 3 1 C 0.035 - - - 10 4 2 D 0.35 - - - 100 5 3 E orF 3.5 4000 A/B 100 1000 6 4 GorH 35 40000 - - 10000 7 5 J 350 400000 C 10000 100000 8 6 K 3500 4000000 D 100000 - - 7 L - - - - - - - M - - - - 　　洁净室是指空气洁净度达到规定级别要求的可供人类工作的场所 ，其功能是控制微粒的污染 。一般按用途可分为：1.工业洁净室，以无生命的微粒为控制对象;2.生物洁净室，主要 控制微生物对工作对象的污染。 　　世界主要国家的洁净室标准见表1[6，7]。美国是世界上最早颁布洁净室标准的 国家，各国的洁净室标准都是在美国标准的基础上，结合各国的实际情况而制订的，我国的 标准基本上参照美国联邦标准和欧共体的标准而制订的。 　　3　洁净室质控的检测方法及讨论[8] 　　3.1　尘埃粒子　由于空气中存在大量尘埃粒子，而微生物大多依附于这些尘埃粒子随空气流动造成污染。制 药工业用多种方法获得无菌状态，过滤法以其捕集率高，又经济而被广泛使用。其中，特别 应该提到的是采用了HEPA(High Eqqicienoy Particulate Air)过滤器，对0.3μm以上空气 粒子捕集率高达99.97%以上，除滤过病毒外，空气中所有微生物颗粒可被滤除。因此， 正常洁净室是无菌的，但是，由于人、物、环境等污染因素，洁净室往往受到不同程度 污染。因此，我们多采用激光尘埃粒子计数且进行监控。标准见表2。 　　表2　国内外有关悬浮粒子的测定标准(尘粒数/m3) 　　级别 中国卫生部 　　GMP 美　国 　　FS-209. 世界卫生组织及 　　欧共体GMP ≥0.5μm ≥5μm ≥0.5μm ≥5 μm ≥0.5μm ≥5μm 100 ≤3500 0 3530 - 3500 - 10000 ≤350000 ≤2000 353000 2470 350000 2000 100000 ≤3500000 ≤20000 3530000 24700 3500000 2000 　　3.2　空气微生物　空气中活微生物大多依附尘埃粒子而形成生物活性粒子。应用细菌采样器抽取一定量的空气 使其滞留在培养基上，经过培养