线粒体功能异常与帕金森病的病理发生机制.docVIP

精品论文 参考文献 线粒体功能异常与帕金森病的病理发生机制 黄容 曾爱源（桂林医学院研究生学院 广西 桂林　541001） 　　【摘要】帕金森病（parkinsonrsquo;s disease,PD）是目前临床上发病率仅次于阿尔茨海默病, 具有致命、遗传性的神经退行性疾病。患者的主要临床表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势异常等。其病理特质神经元内路易小体（lewy body，LB）的出现。该疾病的致病机理尚未完全弄清楚，大量证据证实PD 细胞中发生线粒体形态改变和功能障碍。线粒体氧化呼吸链复合物蛋白活性或表达水平降低，线粒体自噬清除受损，线粒体未折叠蛋白反应等与PD 的致病机制密切相关。本文将探讨PD 中线粒体的一系列变化，为阐明PD 的病理发生机制和治疗提供一些启发。 　　【关键词】帕金森病；线粒体；氧化应激反应；自噬；未折叠蛋白反应【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-9753（2016）5-0017-02 　　帕金森病的发生、发展是环境、年龄、基因突变或缺失、细胞凋亡、线粒体异常、氧化应激诸多因素的作用结果，但对其具体病因和发病机制迄今尚未完全阐述清楚。线粒体是细胞代谢的能量的中枢，在ATP 的动态平衡扮演着重要角色。大脑组织的重量仅占人体重量的2%，但是其耗氧量却占到人体总耗氧量的20%，说明线粒体的能量代谢对大脑组织尤为重要[1]。随着对线粒体的研究越来越深入，发现线粒体不仅作为“细胞的能量工厂”，还参与调控细胞的凋亡、蛋白合成和降解等多个过程。目前研究中发现许多的PD 相关的致病基因使线粒体的形态和功能发生紊乱[2]，其中包括：PINK1、parkin、DJ-1、SNCA、ATP1342 等。。因此， 线粒体在帕金森病中的作用越来越受关注。 　　PD 致病基因导致线粒体形态和功能障碍Valent 等[3] 发现PINK1 基因是编码Ca2 +/ 钙调蛋白家族高度保守的丝氨酸- 苏氨酸激酶，PINK1 定位于l 号染色体短臂，编码581 个氨基酸，是一个常染色体隐性遗传性帕金森病的连锁基因，PINK1 蛋白定位于线粒体的内膜和外膜上，抑制氧化应激和线粒体毒素诱导的细胞凋亡，发挥神经保护作用。同时PINK1 蛋白介导Parkin 参与线粒体自噬过程。文献报道PINK1 蛋白能使线粒体上的热休克蛋白75（TRAP1）磷酸化，抑制了细胞色素C 的释放，从而达到抗氧化或热休克的保护作用[4]。 　　Parkin 基因是常染色体隐性遗传青少年型帕金森病（autosomalresessive juvenile parkinsonrsquo;s Disease，AR-JP）的致病基因。Parkin基因定位在6 号染色体长臂，编码由465 个氨基酸构成的E3 泛素蛋白连接酶（E3 ubiquitin ligase）[5]。E3 泛素蛋白连接酶促进蛋白通过泛素- 蛋白酶体系降解，维持细胞内蛋白质稳态系统。Parkin基因突变导致泛素- 蛋白酶体系失活而不能有效清除机体内的异常聚集的蛋白，后者选择性堆积在大脑黑质纹状体的多巴胺能神经元内，抑制了多巴胺递质释放和往下运输，从而产生细胞毒性作用，导致细胞死亡[6]。除此之外，Kuroda 等[7] 实验证明在增殖状态的细胞中过表达Parkin 使线粒体膜电位加强，线粒体复合物I 表达上调，促进有氧代谢生成更多ATP 和02，减少产生活性氧。 　　SNCA 是首个被发现的导致常染色体显性PD 和与路易小体病(lewy body disease，LBD ) 形成相关的基因。SNCA 定位在4 号染色体长臂，编码140 个氨基酸构成的alpha;- 突触核蛋白（alpha;-Synuclein）。 　　alpha;-Synuclein 是中枢神经元突触前膜末梢释放表达的可溶性蛋白，其在神经信号传导、神经元的可塑性及线粒体方面的作用已得到共识。Chu 等［8］研 究 发现,alpha;-Synuclein 的聚集和沉积使电压依赖性阴离子通道1( voltage-dependent anion channel 1，VDAC1) 蛋白表达下调。VDAC1 是线粒体外膜的主要成分，维持线粒体膜的通透性，参与能量代谢和调控细胞凋亡。因此推断alpha;-Synuclein 变异蛋白使VDAC1 表达下调导致的线粒体功能障碍可能是PD 发病机制之一。 　　PARK7 基因定位于染色体1 号染色体短臂，编码含189 个氨基酸的DJ-1 蛋白，是常染色体隐性遗传性早发性PD 的致病基因。 　　DJ -1 蛋白是一种具有抗氧化作用的胞浆蛋白。最近研究证实DJ-1蛋白通过结合线粒体复合物I 并维持其活性，对抗线粒体膜电位的氧化应激［9］。PARK7 突变导致DJ-1 表达下降或活性