组蛋白H2AX研究进展及其与肿瘤的关系.docVIP

精品论文 参考文献 组蛋白H2AX研究进展及其与肿瘤的关系 张艳君 1 李炳杰2 （1大庆市委党校卫生所 黑龙江大庆 163000；2大庆市第二医院 黑龙江大庆 163008） 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）16-0312-01 1 组蛋白家族及其功能 组蛋白是真核生物体细胞染色质中的碱性蛋白质，含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸多，其是细胞核内一组小分子碱性蛋白，是目前已知进化上保守的蛋白。其家族成员分五类，分别是H1、H2A、H2B、H3和H4。它们以两个分子参与形成一个八聚体复合物，DNA缠绕其上，这一结构称为核小体-染色质的基本结构[1,2]。该四个分子称核心组蛋白。研究发现H2AX基因被敲除后，UVA诱导的细胞检测不到gamma;-H2AX，其凋亡作用被阻断。这也就说没有磷酸化作用，细胞将无法凋亡。因此H2AX被认为一种新的抑癌蛋白，组蛋白的修饰与染色质结构的变化，与基因活性控制相关。 目前，有关组蛋白的研究大都集中于基因转录调控、DNA损伤修复、细胞周期调控、及调节修饰作用的信号转导机制研究。而组蛋白的修饰如磷酸化作用是否具有调节细胞凋亡的功能，鲜有报道。 2 抑癌蛋白H2AX与肿瘤的关系 鉴于H2AX调控凋亡的重要功能，有关研究也不断扩展，尤其与人类重大疾病肿瘤的关系也慢慢被揭示出来。研究发现，H2AX基因位于第11号染色体（11q23），这一区域在人类多数肿瘤中，尤其造血系统恶性肿瘤会产生缺失突变[3]。已证实，H2AX参与人淋巴瘤发生或发展[4]。在恶性胃肠道间质肿瘤（GISTs）细胞内H2AX及其磷酸化水平剧烈下调。刺激其水平升高，使得GISTs细胞对凋亡敏感性增强。总之，体内、体外实验表明，H2AX在肿瘤发生过程中发挥重要作用。H2AX功能的损坏使小鼠对致癌因子的敏感性增加，易发生肿瘤。这与H2AX调节凋亡作用有关。推测H2AX功能受损，致癌因素导致细胞核内基因组DNA双链断裂（DSBs）无法得到修复，同时凋亡的通路又被阻断，致使得细胞恶性转化，产生肿瘤。Kai等发现，在培养的初始成纤维细胞系受很低的辐射剂量(asymp;1 mGy)照射时，DSBs很多天都不修复。这与高剂量照射时DSBs的高效修复形成鲜明对比。 而经照射的培养细胞增值后与未经照射的细胞相比，其DSBs水平降低，提示这一效应可能是由含不能修复的DSBs的细胞的清除引起的。该结果与当前风险评估模型相比显示，在低剂量(1 mGy～200 mGy)和高剂量(10 Gy～80 Gy)辐照后，其细胞效应是同样有效的，提示gamma;-H2AX点的形成可能作为人类受低剂量电离辐射后直接的生物学标记。成胶质细胞瘤是威胁人类生命的脑肿瘤。研究发现，具有辐射抗性的T98G成胶质细胞瘤细胞在转入H2AX后，对辐射和依托泊苷(抗肿瘤药)引起的DNA损伤敏感性增加。当转入H2AX的T98G细胞受电离辐射照射后，Brcal和Nbs1聚集到DSB位点，表现为细胞周期的G2/M期阻滞，并且照射后的H2AX-T98G细胞可观察到Brcal上调。转染H2AX并不影响在基因毒性刺激下非肿瘤细胞的生长活性，这表明H2AX基因的转入可能能克服基因组的不稳定性，为成胶质细胞瘤的放化疗提供了新的模型，而Brca1和Nbs1在这一方法中可能至关重要。最近，我们揭示了抑癌蛋白H2AX调控慢性髓性白血病（CML）细胞凋亡的重要作用[5]。研究发现，CML治疗药物伊马替尼处理CML细胞时，剧烈诱导凋亡和H2AX分子中Ser139和Tyr142磷酸化作用。抑制H2AX磷酸化，细胞凋亡受到阻碍。因此，H2AX磷酸化在CML细胞凋亡时发挥关键性作用。进一步研究发现，伊马替尼刺激CML细胞时，激活了caspase-3/Mst1信号通路。阻断该信号通路抑制了H2AX 磷酸化及其调控的凋亡作用。我们还发现，伊马替尼还可以诱导WSTF蛋白表达。据报道，WSTF可以磷酸化H2AX Tyr142位点。所以，伊马替尼除了通过caspase-3/Mst1信号通路以外，也可能经由WSTF调节CML细胞凋亡和H2AX 磷酸化作用。至于伊马替尼如何诱导WSTF蛋白表达，进而调节H2AX Tyr142磷酸化，有待于深入研究。 组蛋白在DNA复制、转录、细胞周期和DNA损伤修复细胞凋亡等细胞事件中发挥着重要作用。对H2AX功能研究将有助于我们加深对一些基本细胞活动的认识，为临床应用提供理论基础。另外，gamma;-H2AX的免疫检测为多种肿瘤和遗传性