抗糖尿病及并发症新化合物的设计、合成及生物活性研究（Ⅰ）研究.pdfVIP

丫633709 致 谢 本论文是在尊敬的导师黄文龙教授精心指导下完成的，多年来黄 老师广博的知识、严谨的治学态度让我深深敬佩、受益匪浅。黄老师 在课题设计、申请、实验和论文写作等多方面给予指导和帮助，使得 本论文顺利完成，在此表示深深的谢意! 生物活性试验由本校药理教研室巫冠中副教授和生理教研室李 运曼教授完成。 构效关系在本室CADD工作站吉念宁老师指导下完成。 红外光谱由药化教研室测定，核磁共振谱，质谱由本校测试中心 测定，部分化合物的测试分析由南京大学化学系完成。 在本论文工作期间，本校 1999-2004届实习生雷晓、吴燕、王娅 莉、叶海、王玉斌和倪春峰等参与部分化合物的合成工作，研究生王 坚毅、黄莺在本论文过程中进行了良好的协作与配合，黄莺还协助进 行计算工作。新药中心张灿副研究员协助部分测试工作，张奕华教授、 徐云根副研究员、孙宏斌博士在工作中给予多方面的支持和帮助，在 此一并表示感谢!最后感谢我的家人，由于你们的关心与支持，使本 论文得以顺利完成。 未经作者、Aj-riipIn]放 搏十生:张惠斌 导11M.芡文龙 抗糖尿病及并发症 新化合物的设计、合成及生物活性研究 (I) 博士生 张惠斌 导师 黄文龙教授 中文摘要 糖尿病可分为I型和2型，其中2型糖尿病约占所有糖尿病患者的90%，近 年来其发病人数在全球呈不断上升趋势，导致糖尿病迅速在全球流行。这与生活 方式的快速西化，即高糖及高脂肪饮食，缺乏体力锻炼，伴发于儿童期及成人期 的肥胖症，以及日益恶化的环境与基因改变等因素的相互作用有关。世界卫生组 织估测目前患病人数达I亿3500万，患病率为4%0a，而且还在不断上月。据调查 我国自1980至 1996年的15年内塘尿病的发病率上升了4-5倍，现有患者约有 3000万左右。 糖尿病的发病机制极其复杂，基因和环境因素引起胰岛素抵抗，胰岛素分泌 不足，造成胰岛素抵抗综合征，是糖尿病最重要和主要的特征，并与其并发症密 切相关。根据糖尿病各种不同的致病因素，抗糖尿病药物或通过体外增加胰岛素 的供应，或通过增加内源性胰岛素分泌，或降低胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性， 或通过延缓各种碳水化合物的吸收，降低外周血搪，从而达到降低血糖的目的。 人致有以下几类:1)促进胰岛素分泌的药物2)胰岛素增敏剂3)抑制糖吸收的 药物4)胰岛素友胰岛素拟似物 以及5)治疗糖尿病并发症的药物 对糖尿病治疗药物的研究在近十儿年来已取得了巨大的进展。目前通过药物 治疗，我们己经可以较好地控制血糖，但现有药物大多有致低血糖副作用，心血 管或肝脏副作用，未注意对并发症进行治疗等缺点。糖尿病并发症治疗药物很少， 而且临床作用有限，同时具有并发症治疗作用的降糖药尤显珍贵。基于上述原因， 本论义以高效磺酞m类降糖药格列美R为出发点，在此基础上，结合糖尿病病因 学研究的新进展和新发现的抗搪尿病药物的新作用靶点，设计合成了I-14类新 化合物，并对它们的生物活性进行研究，以获得新的有临床研究意义的抗糖尿病 候选药物。具体化合物的设计如下: 杭糖尿病及并发症新化合物的设计、合成及生物活性)(1I究 (们 1.1类化合物的设计 糖尿病患者常伴有血小板聚集性增高，进而形成血栓和动脉粥样硬化 我们 将磺酸脉类药物中常用的苯甲酞基或杂环甲PA基，换成具有抗血小板聚集作用的 而小板TXA:受体拮抗剂中的活性基团磺酞基，另外也用脉的生物电子等排体硫 眠代替a，设计了一类磺Aft胺取代的磺酞脉或硫uj衍生物即I类化合物。 2.11类化合物的设计 氨基弧是iNOS阻滞剂，也是蛋白激酶糖基化阻滞剂，因此氨基呱是治疗糖 尿病