HMGCoA还原酶抑制剂ATORVASTATIN衍生物的设计和合成研究.pdfVIP

HMG-CoA还原酶抑制剂ATORVASTATIN 衍生物的设计与合成 摘要 动脉粥样硬化是一种以在大动脉上脂类和纤维类成分堆积为 特征的进行性疾病，它是引起心脏病和中风的主要原因。血浆胆 固醇水平的增高是导致动脉粥样硬化的重要原因。他汀类药物 (Statins)作为HMG-CoA还原酶抑制剂通过竞争性地抑制胆固 醇生物合成的限速酶HMGR来抑制胆固醇生物合成，可显著地减 少由于动脉粥样硬化导致的临床病症和死亡。 本论文的目的是在他汀类药物的构效关系基础上设计强效的 毗咯类HMGR抑制剂，期望找到更好的临床药物。本论文共分为 4个部分。 第一部分研究背景 动脉硬化症起因于血浆中胆固醇浓度的提高，尤其是低密度 脂蛋白胆固醇。在人体中，超过70%的胆固醇是内源性的，因 此，降低血浆中胆固醇浓度的最好方法是利用选择性抑制胆固醇 的生物合成。 他汀类药物是降低胆固醇的代表类药物，广泛应用于动脉粥 样硬化症的治疗。它们的作用表现为抑制HMG-CoA还原酶， 该酶在胆固醇的生物合成过程中起着使HMG-CoA转化为甲轻 戊酸的作用。这种酶的抑制剂己经被证明是一种有效降低全部以 及低密度脂蛋白胆固醇的途径。 第二部分新化合物的设计 在HMGR抑制剂构效关系的基础上，设计了毗咯类HMG- CoA还原酶抑制剂。为增强新化合物与HMGR结合力。阿托伐 丁结构中的苯基用七个不同的基团取代，得到七个新的毗咯衍生 物。 第三部分新化合物的合成 共合成了七个新的目标化合物和二十八个新的中间体。在合 成过程中，解决了部分化合物收率低及难分离的问题。七个新的 目标化合物都通过IR,H-NMR,MS以及HR-ESIMS作了结构确 认。在合成过程中对一些关键中间体用’H-NMR或者M5作了鉴 定。 七个 目标化合物的HMG-CoA还原酶的抑制活性测定尚在 进行中。 第四部分实验部分 此部分记录了所有的反应。 附录 包括所有化合物的各种谱图。 VII THEDESIGNANDSYNTHESISOFNOVELHMG-CoA REDUCTASEINHIBITORSOFATORVASTATIN DERIVATIVES ABSTRACT Atherosclerosisistheleadingcauseofillnessanddeathinmany westerncountries.Itisadiseasecharacterizedbythenarrowingofthe arteriescausedbycholesterol-richplaques.Whentheseplaques rupture,theycausebloodclotsthatcanblockbloodflowtopartsofthe body.Ifabloodvesselthatfeedstheheartisblocked,itcausesaheart attack.Ifabloodvesselthatfeedsthebrainisblocked,itcausesa stroke.Andifbloodsupplytothearmsorlegsisreduced,itcancause difficultyinwalkingandeventuallygangrene. TheaimsofthisthesisistodoaresearchbackgroundonHMG-CoA Reductase(HMGR)inhibitors(Statins)andtodesignandsynthesize novelHMGR inhibitorsofAtorvastatin derivativesbased onthe Structure-ActivityRelationshipsofHMGR inhibitors;hencethe dissertationisdividedintofourparts: PARTI:RESEARCHBACKGROUND Atherosclerosisoriginatesfromelevatedlevelsofplasmacholesterol, espec