胚胎发育和肿瘤发生.ppt

胚胎发育与肿瘤的发生 李成仁 组胚教研室 肿瘤是在致癌因子的作用下，由于基因表达的某些环节出现问题，导致的细胞增殖和分化异常。虽然肿瘤细胞不是正常意义上的细胞，然而它却具有分裂增殖、生长、分化和迁移等细胞行为，所以肿瘤的发生发展是一种特殊方式的“发育”。 肿瘤实际上是一种细胞分化异常疾病，从广义上讲应属于发育生物学的研究领域。 胚胎发育始于受精卵，其基因组按照特定的时空顺序选择性表达，从而进行细胞的增殖分裂以及不同种类细胞、组织和器官的分化，形成特异性分化产物和可检测的功能及形态特征。 肿瘤细胞和胚胎细胞从细胞的增殖、生长与分化方面存在着诸多相似之处，所不同的是胚胎经过10个月的发育形成一个正常胎儿，而一个恶性变得细胞经过失控增殖可以在数月内形成致命的肿瘤组织。两者的细胞增殖具有本质的区别，前者的细胞增殖与分化受胚胎整体性的控制，后者的细胞呈相对无限制的生长、分化失常。 一、植入与肿瘤细胞的侵袭转移 肿瘤的侵袭转移是一种高选择性的非随机的过程，其间涉及肿瘤细胞之间及肿瘤细胞与宿主组织之间一系列复杂的相互作用。肿瘤细胞要突破宿主细胞和间质屏障，从而获得侵袭转移能力，其自身必然发生一系列相应的生化特性的改变。 (一)肿瘤转移的步骤 (1)肿瘤生长、浸润及肿瘤细胞从原位释放； (2)肿瘤细胞向淋巴系统或血液系统运动； (3)肿瘤细胞在循环中存活； (4)肿瘤细胞通过远位淋巴(或血管)内皮细胞和内皮下基质相互作用而在该处停留； (5)肿瘤细胞迁移入组织实质中； (6)肿瘤细胞在组织实质中生长。 (二)肿瘤细胞的浸润转移与植入的相似性： 卵子从卵巢的排放、胚胎在输卵管和子宫的运输，尤其是胚胎在子宫的植入，与肿瘤细胞从原发灶的脱离和在异位的浸润转移过程极为相似。 1、植入的生理过程与肿瘤浸润转移间的相似性 胚泡从透明带孵出后，滋养外胚层开始向外扩展并对细胞外基质(ECM)产生粘附性。壁滋养层细胞分化形成初生滋养层，穿过子宫上皮基膜和内膜血管基底膜，与内细胞群相连的极滋养层细胞增殖形成外胚盘锥，进而衍生出次生滋养层，向表达ECM的蜕膜组织侵入，建立胚盘并使胚盘深深地植入到子宫内膜。 原发灶游离出来的肿瘤细胞突破基膜浸润正常组织，在结缔组织基质中移行，黏着并穿过脉管基膜进入血液循环，其中少数肿瘤细胞黏着于毛细血管或小静脉内皮下基膜，再次穿过基膜侵入远处的结缔组织，在基质和基膜上黏着、增殖，从而形成转移灶。 胚胎滋养层对子宫内膜的侵入在本质上与高度侵袭性肿瘤的浸润转移相似，而且滋养层组织失去控制的侵入会造成最具转移性的绒毛膜上皮癌。 2、参与植入与肿瘤侵袭转移的蛋白水解酶的相似性 胚胎植入或肿瘤浸润转移要多次穿过由Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白等组成的基膜或ECM。已有充分证据表明ECM降解酶的表达与胚胎植入和肿瘤细胞浸润转移密切相关。 滋养层细胞和肿瘤细胞均能合成纤溶酶原激活因子(PA)和基质金属蛋白酶(MMP)。 PA有尿激酶型(u-PA)和组织型(t-PA)两种形式，t-PA主要介导血凝块溶解。u-PA则在组织重建过程中起作用。研究发现，u-PA的表达与胚胎植入在时空上一致，而与多数肿瘤细胞浸润转移相关的也是u-PA。 MMPs是一类重要的组织蛋白水解酶，分泌到ECM，参与ECM的降解和重建。可分为三类：①间质胶原酶和多形核细胞胶原酶；② Ⅳ型胶原酶，又称明胶酶，分为72KD和92KD两种；③基质水解酶。 72KD的Ⅳ型胶原酶介导人类细胞滋养层的侵入，其组织抑制因子和功能干扰抗体可完全抑制细胞滋养层的侵入，而92KD的Ⅳ型胶原酶常常在恶性肿瘤细胞中高表达。 3、滋养层细胞和肿瘤细胞与ECM作用机制的相似性 ECM是有一系列生物大分子组成的动态网络结构，能维持多细胞生物的结构完整性，并对细胞增殖、分化、粘附和迁移具有重要的调节作用。滋养层细胞和肿瘤细胞与基膜或ECM中层粘连蛋白LN的相互作用对胚胎植入和肿瘤浸润转移极为重要。 LN受体分整合素和非整合素两类。整合素介导细胞间及细胞与ECM间的粘附反应，其分子结构或表达水平的改变与胚胎滋养层细胞的侵入或肿瘤细胞的浸润转移行为有密切相关，如α6、α7亚单位的表达与胚泡获得粘附和侵入能力相关，而它们分别在结肠癌和黑色素瘤中高表达。 非整合素类，如67KD的LN结合蛋白(LBP)，参与胚胎滋养层细胞在LN上的扩展过程，67KD的LBP在乳腺癌、结肠癌和肺癌细胞中高表达，与肿瘤细胞的转移能力密切相关，如高转移的人肺巨细胞癌细胞比低转移的肺腺癌细胞有更高的67KD的LBP基因表达水平。 4、生长因子在植入与肿瘤浸润转移中作用的相似性 生长因子在植入和肿瘤浸润转移过程中均起着重要的作用。 植入依赖于表皮生长因子家族成员，如EGF、TGF-α和肝素结合表皮生长因子等。胚胎滋养层细胞存在EGF受体，EG