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药物的体内过程 中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 新 药 药 理 学 前言 药物的体内过程，又称为药物代谢（drug metabolism），是药理学的重要组成部分。 研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。英文中经常用四个单词的首字母缩写，写成ADME。其中，将代谢和排泄合在一起，统称为消除（elimination）。将分布、代谢和排泄合在一起，统称为处置（disposition）。 第一节 药物代谢研究的发展 一、药物代谢的研究技术 经典的药物代谢研究是测定血液和各种组织中药物的浓度和含量，从技术角度讲类同于药物含量分析。 药物代谢研究已经采用的测定方法 比色法，紫外分光光度法，荧光分光光度法， 薄层层析法联用上述检测法， 高效液相色谱法（HPLC）联用紫外检测，荧光检测、电化学检测、光电二极管阵列检测和质谱检测等， 4.气相色谱法（GC）联用电子捕获检测、氢火焰检测和质谱检测等， 5.放射性同位素示踪， 6.放射免疫法（RIA）、酶免疫法（EIA）和荧光偏振免疫分析法（FPIA）， 7.高效毛细管电泳法（HPCE）， 8.抗菌素类药物还利用了特有的微生物法或专门的自动化微生物分析仪。 几乎所有的分析技术都被借鉴到药物代谢的研究中来，向着高灵敏度和特异性以及微量化的方向发展。 二、药物代谢动力学 药物代谢动力学（pharmacokinetics），也称药代动力学或药物动力学。是数学与药理学相结合产生的一门学科。 药物进入机体后，在血液中的含量会随着时间的推移而变化，是一个动力学过程。药代动力学是假设药物进入机体后有不同的分布空间，每个空间作为一个房室。 一室模型假设药物进入机体后立即均匀地分布到全身的体液和组织中去，只有一个房室，然后排出体外。 三、统计矩方法 统计矩（statistical moments）是作为一种处理药代动力学数据的数学方法出现的。这种方法对药物和代谢物未作房室模型的假设，而是将药物血浆浓度的时间过程作为统计的分布曲线，定义下列参数： 曲线下面积AUC 平均滞留时间MRT 平均滞留时间的方差VRT 四、生理药代动力学模型 药代动力学的房室模型不具有解剖学或生理学意义，因此在一定程度上并没有反映机体的本来面貌，另外，在模拟中有时可以选择两种模型，这种不确定性使其参数可能有较大差异。因此期望有一种更真实的模型。于是，产生了生理药代动力学模型（Physiological Pharmacokinetic Model）。 决定药物体内过程的因素，除了药物本身的理化性质之外，机体的生理与生化状态也起着非常重要的作用。生理模型就是企图在药物体内过程与生理生化参数之间建立一定的数学联系。 生理模型需要的资料包括：解剖方面，如器官的体积和组织的大小；生理方面，如血流速度和酶反应；热力学方面，如药物和蛋白结合的等温线；转运方面，如膜的通透性。 生理模型也是由对应于解剖组织上的若干房室组成的，房室之间按血液循环途径排列，进入每个房室的药量等于从该房室输出的药量，然后为每一房室列出一个微分方程，微分方程组就是这种药物的生理模型的数学表达式。 许多药物在药代动力学方面的种属差异与解剖和生理生化因素有关。只要按动物种属更换有关参数，同一生理模型可适用于不同种属的动物。许多病理过程可以改变药物的体内过程，其机制常与某些生理生化参数的改变有关，生理模型也有助于研究病理过程对药物体内过程的影响。 应当看到，生理药代动力学模型的建立决非易事。首先，检验这个模型需要大量的数据。其次，对于人，组织样品的采集是不可行的，而有时人与动物又有较大差异，不可替代。另外，微分方程的求解需用大型计算机。 五、时间药代动力学 在进行药代动力学研究时，人们发现药物的血浆水平和药代动力学参数在一天内不是恒定的。药代动力学参数在一天内随时间变化的机制可能与生物的生理节律变化相关。进行这种时间与药代动力学相关性研究的学科称为时间药代动力学（chrono pharmacokinetics）。 对与此有关的生理节律变化包括胃排空、器官血流量、肠运动性、血浆蛋白结合、肝微粒体单氧化酶系统、结合的肝转移酶系统等都进行了一些研究。 不同种属间的时间规律有很大差别。 六、药物代谢酶 药物代谢酶是特指细胞色素（cytochrome ） P-450。它首先发现于1962年，由于与一氧