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雌激素,孕激素与血栓形成 作者：F. R. Rosendaal, A. Van Hylckama Vlieg, B. C. Tanis and F. M. Helmerhorst 译者：张磊 审校：杨仁池 摘要 全世界有数亿女性服用口服避孕药或使用停经后激素替代治疗。口服避孕药增加了静脉血栓，心肌梗塞，卒中和周围动脉血管疾病的危险性，在开始用药的第一年危险性最大。伴凝血异常的女性应用口服避孕药静脉血栓危险性高于未伴凝血异常者。含有地索高诺酮和15－去氧高诺酮（第三代孕酮）的制剂其危险性高于含有左炔诺孕酮（第二代孕酮）的制剂。血栓病史以及肥胖增加了口服避孕药相关的血栓形成的危险性。性激素替代治疗增加了静脉血栓的危险性，而且无益于动脉性疾病，甚至可能是有害的。凝血异常的出现至多对口服避孕药和激素替代治疗的使用者动脉性疾病的危险性有轻微的影响。 前言 在20世纪60时年代随着口服避孕药的使用女性性激素开始广泛地应用。据估计全世界约有1亿女性使用口服避孕药。 在20世纪70年代性激素替代治疗开始流行，最近的调查显示美国约30－40％的停经妇女，英国约33％停经妇女使用停经后性激素替代治疗。如此多的人服用该类药物，即使该药的副作用所导致的危险性增加非常小，也会影响到很多人的生活。因此，了解和减少这些副作用是非常重要的。女性性激素具有很多的副作用，其中血栓形成是最常见的和最重要的：包括静脉血栓，心肌梗塞，周围动脉疾病和局部缺血性卒中。 在1961年报道了首例口服避孕药所致血栓的副作用，一名护士在服用含有100微克雌激素和异炔诺酮的避孕药治疗子宫内膜异位症不久后，发生肺动脉栓塞。1962年报道了首例口服避孕药的患者发生局部缺血性卒中，1963报道了首例心肌梗塞。过去很长一段时间内人们认为雌激素在性激素替代治疗中不会影响血栓的形成，甚至认为可以降低血栓形成的危险性。早期在男性中的研究发现，雌激素用于治疗冠心病时，血栓形成的危险性增加，与在变性手术者应用雌激素中的发现一致。最近的研究显示雌激素在性激素替代治疗中同样也增加了静脉血栓的危险性。 尽管静脉血栓和动脉血栓都是阻塞性血凝块形成，最终导致疾病的发生，但是这两种疾病的危险因素只是部分重叠。在十九世纪中期Virchow首先指出，血栓形成的原因可以分成：影响血流的因素（如血液瘀滞），影响血液成分的因素（如高凝状态），影响血管壁的因素（如动脉粥样硬化）。目前后两种因素常常被分为遗传因素或环境因素。在血压较低的静脉血管床，如同血液高凝状态一样，血液瘀滞是静脉血栓形成的主要危险因素。静脉血栓病史是以后发生静脉血栓的最强的预测因子，原因是静脉血栓损伤了静脉瓣，导致血液瘀滞。动脉血栓的形成主要由动脉血管粥样硬化的发展变化决定，而血液瘀滞没有任何作用。血液高凝状态与动脉疾病的相关性是有争论的。对于某些决定因素，难以对之进行分类，如年龄与静脉血栓和动脉血栓的形成皆相关，老年人可伴有较高血液瘀滞状态，血管壁的改变以及增高的血栓形成前状态。怀孕增加了静脉血栓的危险性可能是由于性激素分泌状态的改变和静脉压所致的血液瘀滞双重因素。高半胱氨酸血症增加了动静脉疾病的危险性，但机制仍不明确。 表1列出了导致动静脉血栓的主要因素。 基于目前所知的大量影响血栓形成的因素，产生了血栓形成是一个多基因和多因素性疾病的概念，例如血栓性疾病只有在几种相互作用的因素下才会发生。因此，在我们综述女性性激素作为血栓危险因素的同时，也对在其他危险因素的存在下女性性激素的影响作用进行了综述。 避孕药的成分和作用机制 绝大多数避孕药含有雌激素和孕酮（混合制剂），该混合制剂每日服用，每个周期至少持续21天（单相制剂）。在双相制剂和三相制剂中每一个周期两类药的剂量是变化的。单药制剂只含有孕酮也可作为注射用药，皮下注射，子宫内以及鞘内用药。另外，通过皮肤吸收的避孕药最近已经开始应用。 孕酮通过抑制黄体化作用而产生避孕效果。目前加用雌激素的目的是防止月经时出血过多，在只含有孕酮的制剂或含有很少量雌激素制剂的避孕药可以导致月经大出血。按医嘱服用该药避孕的失败率很低。 目前混合制剂应用最广泛。自1959年口服避孕药首次开始合法应用，雌激素的剂量已经减少。早期的制剂含有150微克美雌醇或炔雌醇，后者事实上是所有混合制剂通常都含有的雌激素。炔雌醇是一种人工合成的，轻度改变的雌二醇变异体，雌二醇口服时活性很低。多年来炔雌醇的剂量已经逐渐减少，目前绝大多数的制剂含有50或30微克的炔雌醇，而某些最近推出的品牌含有更少的炔雌醇，例如20或15微克的炔雌醇。 过去几年来孕酮的含量也有所改变，但是人们主要关心的是孕酮化学构成改变而非剂量的改变。早期的制剂含有利奈孕酮或异炔诺酮，炔诺酮衍生物或nethisterone(第一代孕酮或雌烷)已经禁止在口服避孕药中应用。雌烷类固