制药溶出方法有效性评价-修改.ppt

* 8 * * * * * 10 * * * * * 14 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 1 * * * * * * 2 * 3 * 6 * * 7 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 验证参数分析 精确度 修改释放融溶出情况：确定多时间点的数据收集 标量化数据消除 一个药片到另一个药片的偏差 一个批号到另一个批号的偏差 只能在研究阶段使用 验证参数分析 标量化 (以一个药片到另一个药片的偏差为例） 时间 % 溶出百分比 验证参数分析 标量化 (一个批号到另一个批号的偏差) 验证参数分析 适用范围: 从数据结果的线性、准确度、精确度几个方面决定方法的适用范围 单点溶出适用范围跨度从25% 到 125% 修改释放制剂的溶出情况下允许在规定范围的+/- 20% 验证参数分析 稳定性 高效液相色谱（HPLC） 分析 柱子、流动相、波长 类似于HPLC 强度/相关物质纯度 溶液稳定性 在不同日子分析溶液 在相同日子分析陈溶液和新鲜溶液 验证参数分析 Robustness UV analysis wavelength accuracy, wavelength repeatability diluting solvent (pH, concentration) solution stability bubble formation in zipper 验证参数分析 专属性 HPLC分析:排除辅料和系统干扰所能达到的对药物的分辨率 UV 分析： 安慰剂对UV的吸收 与方法稳定性无关 进行方法验证前的注意事项 溶出: 使用哪种取样方法(自动还是手动?) 需要采用非美国药典方法吗? 标明重要参数(如蒸发损失、除气泡方法） 标明方法验证使用合适的样品批号（例如该批号样品含量具有一致性） 进行方法验证前的注意事项 分析: 方法的浓度范围（例如溶出范围） HPLC 的峰高和峰面积 标明重要验证参数 HPLC: 柱子和流动相的有机试剂百分比 UV: 波长准确度/重现性 标明合适的系统适用性参数 单时间点或多时间点的数据精度 溶出方法验证 负偏差的可能原因 不同浓度具有不同偏差: 浓度范围的非线性 方法稳定性不够-方法变化 在浓度范围出现持续的负偏差 过滤器或试管的吸附影响 HPLC柱子和进样器的的滞留 强度变化 (例如，稳定强度下降) 验证小结-1 验证小结-2 验证小结-3 导言 溶出装置 装置-1与装置-2的合格检查 溶出方法的建立 溶出方法的验证 常见问题和解决方案 溶出课程 常见问题和解决方案 Negative Bias 负偏差可能原因 不同浓度具有不同偏差: 浓度范围的非线性 方法稳定性不够-方法变化 在浓度范围出现持续的负偏差 过滤器或试管的吸附影响 HPLC柱子和进样器的的滞留 强度变化 (例如，稳定强度下降) 常见问题和解决方案-2 正偏差 造成正偏差的可能原因 不一致的正偏差 来自辅料的干扰(与释放成比例) 介质的蒸发损失(改变释放中使用的24小时实验方法因时间长会导致该问题) 常见问题和解决方案-3 溶出设备的校正状态 保持对溶出设备进行及时的校正是很重要的。校正状态的过期日期在每次进行溶出测试时都应该要注明。 常见问题和解决方案-4 凝胶十字连接 凝胶十字连接是一个化学过程，可以改变凝胶的结构使其变得更加疏水。 实际上，乙醛和酮在2-3ppb的低浓度水平就会形成双硫键，以至增加凝胶的分子量。 上述改变能够大大影响制剂的溶出特征。该问题在硬和软凝胶胶囊和涂有凝胶的片剂中都可以观察到。 常见问题和解决方案-5 凝胶十字连接 (美国药典地2版Tier测试 ) 对于与溶出说明不一致的硬和软凝胶胶囊和涂有凝胶的片剂，重复如下溶出测试： 在专集中已经说明水或介质的pH小于6.8的情况下，可以考虑向该介质中添加纯化的、活性不高于每1000毫升250,000单位的胃蛋白酶。 在pH达6.8或更高的介质中，可以考虑添加活性不高于每1000毫升1750 美国药典单位的胰液素。 * * * * * * * * * * 浆叶法与转篮法的药典要求-6 浆叶法与转篮法的药典要求-7 浆叶法与转篮法的药典要求-8 注意事项: 美国药典允许1、2、4升的额定容积，欧洲药典和日本药典不允许 美国药典要求使用拆解和非拆解药片来校正装置，欧洲和日本药典则不必 各药典允许的添加剂不一样 各药典要求的浸泡器不一样 按照法定程序测试整个装置相对于转轴的协调 数据解释：美国药典 S1, S2, S3 相对于 欧洲/日本药典 浆叶法与转篮法的药典要求-9 注意事项: