难治性血液病 第13章 难治性特殊类型白血病.doc

第十三章 难治性特殊类型白血病 难治性毛细胞性白血病 毛细胞性白血病（Hairy cell leukemia，HCL），是一种少见惰性淋巴增殖性恶性疾病，以骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结被B细胞来源的恶性细胞浸润为特征。外周血和骨髓中出现形态不规则、有胞质突起、纤细如毛的特征性“毛细胞”，是白血病的主要标志。在美国的发病占成人白血病的2~3%。通过免疫学、分子遗传学和染色体的研究发现，毛细胞是克隆性增殖的成熟B细胞，共同表达CD11c、CD19、CD20、CD22、CD25CD38+、sIg+和CD103等。毛细胞还有克隆性免疫球蛋白基因重排。由于脾脏增大，以及骨髓中毛细胞引起细胞因子介导的造血抑制，继发性红细胞、白细胞、血小板减少肝脏常引起肝功能衰竭。多关节炎、血管炎等自体免疫性疾病。感染是HCL患者常见的合并症及主要的死亡原因少见，包括分支杆菌感染其他少见的并发症，包括脑膜炎、腹水等。治疗HCL需考虑患者的症状多数患者有明显的白细胞减少症、贫血、血小板减少症、显著脾肿大，以及的其他全身症状和反复发生的严重感染需治疗。治疗方法包括脾切除、IFN-α或化疗，以及喷司他丁、克拉屈滨免疫毒素BL-22和rituximab等。脾切除对有明显脾肿大、骨髓浸润少的年轻患者有一定疗效。IFN-α不能治愈这种疾病，应用喷司他丁或克拉屈滨能治愈相当一部分患者。难治原因分析 HCL是一种少见的B细胞来源的造血系统疾病，表现为骨髓浸润、造血功能不全、脾肿大。由于发病的原因及诱因至今尚未明确，所以给治疗带来的难度。自从1958年提出该病以来，不断有针对该病发病机制、恶性细胞来源、疾病增殖的促进因素、新药治疗的研究进行，该病的预后有了相当的改善，但仍有一些患者对治疗不能缓解，甚至缺乏反应，所以进一步的研究仍然是必要的。 有证据表明，HCL患者造血功能不全和溶骨性病变可能是由可溶性的细胞因子引起。细胞因子是由恶性毛细胞本身产生的，通过一种旁分泌的途径及调控HCL细胞生长的自分泌途径完成的，本身还受自分泌和旁分泌调控。其中最重要的细胞因子是TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6和B细胞生长因子（BCGF）。最近的研究表明c-fms，一种编码巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的基因，也可能是HCL发病。其他的因子包括病毒、肿瘤基因的作用还不明确。 HCL患者常有免疫抑制、T细胞功能缺陷，也是该病难治的可能原因。外周血T细胞群，活化的T细胞数量增加、CD4/CD8比例倒置等。近年的一些报道提出，HCL患者出现大量克隆性T细胞增殖，在外周血中达到相当高的水平，50%以上都是CD8+的T细胞。这些扩增的细胞具有特征性的形态学和表型，常表现为大颗粒细胞，具有NK细胞表型。而T细胞克隆性增殖可诱导T细胞激活，出现自体反应性T细胞。所以HCL患者中超过1/4出现自身免疫性疾病，表现为自限性的皮肤关节性病变，或系统性血管炎。IFN-α能诱导近90%的HCL患者，但完全缓解率只有5~10%。主要是体内出现了抗IFN-α的抗体，但对出现抗体的患者进行长时间随访研究表明，抗体的出现只是暂时的，而且对治疗的总反应率没有明显影响。临床表现及辅助检查 HCL是一种少见的B细胞来源的造血系统疾病，主要表现为骨髓浸润、造血功能不全、脾肿大。尽管血小板，很少发生出血的并发症。HCL患者肿瘤细胞增殖引起脾肿大和全血细胞减少，感染是最常见的死亡原因。感染的发病率与粒细胞减少相关，随细胞毒药物和皮质醇激素的应用而增高。HCL常发生机会性感染和少见病原感染，疾病恢复与早期诊断相关。骨髓增生不良常见，增加了诊断难度。某些病例还会出现溶骨性病变，通常为局限性，对放疗有反应。 HCL的流行病学不清楚。香港的Au等回顾了12年内6个血液病，共治疗18例HCL。主要表现为发热、脾肿大、单核细胞减少。淋巴结肿大发生在3患者中，2例出现结核性感染。7例患者接受了IFN-α治疗，12例患者接受了克拉屈滨治疗。4例患者死于肺癌、脑血管意外、乙肝病毒爆发活动、恶性黑色素瘤。经过6年随访，其余14患者仍处于临床缓解。2例发生继发性恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌、肾细胞癌。中国人群中HCL的发病率约为3.5/千万/年，远低于西方国家。其他的临床特征，包括男性为主、临床表现、对克拉屈滨的反应、第二肿瘤的发生率都与西方国家相似。但在中国人群中，常见的主要并发症还包括乙肝病毒爆发活动及结核性活动。瑞典的Hasler等报道了HCL伴发血管炎，42例中17例为结节性多动脉炎（PAN），21例为表皮白细胞破裂性脉管炎（LCV），4例为血管壁毛细胞浸润。PAN通常发生在HCL确诊、脾切除、感染后。3/12例患者中有乙肝病毒抗原。LCV通常发生在感染、HCL确诊前。血清免疫球蛋白水平常升高。HCL中冷球蛋白、补体、类风湿因子、抗核抗体与血管炎