难治性血液病 第12章 难治性慢性淋巴细胞白血病.doc

第十二章 难治性慢性淋巴细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）是非霍奇金淋巴瘤的一个亚型，其特征是成熟的小淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结和脾脏中集聚。95%的CLL来源于B淋巴细胞，并同时表达CD5+。5%CLL来源于T淋巴细胞。由于CLL和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）同属于小淋巴细胞疾病，两者从细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学方面难以区分，变化相似，故1998年WHO在淋巴瘤分类中，将慢性淋巴细胞白血病与小淋巴细胞淋巴瘤归入同一类疾病讨论，统称为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。 CLL在北美和欧洲是一种常见的白血病，而在我国的发病率低。50-55岁是本病的好发年龄，男性较女性多见，比例约为2：1。 CLL/SLL由于细胞生长速度和疾病进展相对缓慢，是一种低度恶性淋巴细胞疾病，在临床上属于惰性淋巴瘤范畴。 难治原因分析 CLL/SLL由于起病隐袭，疾病进展缓慢，临床表现常无特异性，疾病早期不易发现，因而在就诊时，患者往往已处于疾病晚期，给治疗带来困难。另外，肿瘤细胞对常规化疗方案及化疗药物敏感性有限，大部分患者即使治疗后获得缓解，疾病仍易复发，经再次治疗，缓解持续时间也会越来越短，最终将不治，因此，CLL/SLL目前仍被认为是一种不可治愈的疾病。 研究发现，CLL是一种异质性较强的疾病，患者的病程相差很大，由数月至数十年不等。研究结果已经显示，CLL患者发病的分子基础存在很大差异，其中是否存在免疫球蛋白重链基因突变是决定疾病预后的最关键的独立因素。染色体变化造成一些重要基因的缺失，如11q-（ATM）和17p-(p53)等，也与疾病预后密切相关。患者即使疾病临床分期相同，但是由于其疾病的分子基础不同，决定了他们的疾病进程可能存在差异。因此，目前认为，尽管既往所应用的疾病临床分期系统，如Rai和Binet分期在临床上有重要的应用价值，但还应该结合细胞遗传学和分子生物学的检查结果，并且这些检测结果的预后意义更加重要。然而，细胞遗传学和分子生物学检测过程比较复杂，实验要求高，部分实验结果在各实验室间存在差异，普遍开展也受到实验条件的限制。目前，选择特异性强、敏感性高和与判断疾病预后意义重要的分子指标正成为研究的热点，以区别患者发病的分子基础差异，指导疾病治疗，改善预后。 二、临床表现及辅助检查 （一）临床表现 临床表现常无特异性，往往在体检时发现外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大或脾肿大。患者可有疲乏感，部分患者表现为感染，如肺部感染，其中，以细菌性感染常见。 淋巴结肿大和脾肿大是最常见的临床体征。以颈部和锁骨上淋巴结受累较多见，腋窝和腹股沟淋巴结其次。脾肿大常轻至中度。患者可表现轻度肝肿大，但胸骨压痛较少见。其他少见表现包括扁桃体肿大，肠系膜或腹腔后淋巴结肿大导致的腹部肿块及皮肤浸润。患者还可表现为肺门淋巴结肿大或纵隔增宽。少数情况下，可浸润重要器官，导致器官功能异常或衰竭。 患者可出现自身免疫性疾病的临床症状和实验室异常，主要局限在血液系统，如表现为自身免疫性溶血性贫血，或出现针对自身血小板和中性粒细胞的自身抗体，部分患者还可发生纯红再障。 慢淋终末期可发生变异，有三种类型：幼淋变或混合慢淋／幼淋细胞变，见于％患者，其特点为幼淋细胞绝对计数＞，脾明显肿大，小鼠红细胞玫瑰花结形成＜，表面膜免疫球蛋白强阳性；Richter变骤然发热及腹痛，伴发中枢神经系统症状，淋巴结、肝脾迅速肿大，骨髓及淋巴结中发现大淋巴-组织细胞，病理示弥漫性组织细胞性淋巴瘤，病程进展快，多在月内死亡；急淋变甚罕见，免疫标记显示来自同一细胞株，原始细胞表达表面膜免疫球蛋白、、、末端脱氧核苷酸转移酶（）。增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占0％以上，原、幼稚淋巴细胞＜10％。红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。B或T淋巴增生性疾病具有特殊价值。2004年5月，英国血液学标准委员会和英国慢性淋巴细胞白血病研究工作组发表了CLL的诊疗指南，推荐应用一系列单克隆抗体对CLL做出诊断，并建立诊断积分系统（见表1）。采用该积分系统，92% 病例积分4~5分，6%病例积分3分，2%病例积分1或2分，所有B细胞淋巴瘤病例积分1~2分。该诊断积分系统已为多数学者所接受。 表1 慢性淋巴细胞白血病诊断积分系统 积分值 标记 1 0 SmIg 弱 强 CD5 阳 阴