难治性血液病 第3章 难治性骨髓增殖性疾病.doc

第三章 难治性骨髓增殖性疾病 慢性骨髓增殖性疾病，传统上定义为真性红细胞增多症（PV），原发性血小板增多症（ET），慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）和慢性粒细胞性白血病（CML）。CML是MPD中最独特的一种疾病。因为只有它具有克隆性的标志物，费城染色体和相应的分子学产物，bcr-abl融合蛋白。这对于该疾病的诊断，足够而且必要。研究CML的前体细胞发现，它们在体外培养中分化不良。相反，其它MPD的干细胞，比正常干细胞的分化有效的多。CML的临床过程以年来计算；而其他MPD则以数十年来计算。此外，CML向急性白血病的转化率更高。 其它三种MPD（ET，PV，CIMF）没有特异的临床可应用的克隆性标志物。它们的临床表现各不相同，而它们也有极其相似的共同特点：即便疾病的初始表现，可以是红细胞、白细胞、血小板单系的增生，但疾病累及的是多能造血干细胞；克隆造血干细胞的生长抑制了正常造血干细胞的生长；染色体的异常包括：三体（8、9、9p或1q）或13q-、20q-；骨髓极度增生，巨核细胞发育不良；体外非生长因子依赖的造血克隆的形成；外周血一系或多系细胞过度生成，形态正常；易发生血栓和出血；骨髓纤维化；髓外造血；无法预计的向急性白血病转化，但发生率不高。 由于MPD在表象上，表现为形态正常的细胞，使得它们与其它克隆性和非克隆性的造血系统疾病很难区别。有很多方法能检测克隆性。例如细胞遗传学，基因突变学，基因复制，基因缺失或重组，基因产物的分析（多态性和融合蛋白），它们分别从DNA、RNA、蛋白质水平对克隆性进行检测。细胞遗传学方法是敏感的方法，但是并非所有源自肿瘤克隆的细胞都表达细胞遗传学异常。仅在不到30%的MPD患者中，存在着染色体的异常，而且这些异常对MPD而言并无特异性。 这些特征，使得非-CML的MPD诊断困难，这也是在治疗选择时，需考虑的重要因素，特别是在使用细胞毒药物时要慎重。 真性红细胞增多症 真性红细胞增多症是慢性骨髓增生性疾病一种。主要表现为红系增生，继发血小板增生，并从增生期进展至化生期，最后到恶性期。这些特征使得患者发生血栓出血并发症风险增大，无论治疗与否，都会向骨髓纤维化伴髓样化生和急性白血病转化。后者是生存期缩短的主要原因，通常在发病十年后发生率上升。PV的其它特征包括水源性瘙痒症和微血管病变如红斑性肢痛症。 本病在人群中的发病率约为万较常见于男性(大约是1.4:1)诊断时的平均年龄是60岁范围为15到90岁但儿童罕见；5%的病人发病时不足40岁通过对X染色体连锁的6-磷酸葡萄糖脱氢酶位点杂合子的女性真红患者的研究发现红细胞粒细胞和血小板都具有G6PD的同工酶这支持了本病克隆起源于多能干细胞水平的观点但这种增殖的起因尚不清楚年轻 PV患者中约1/3的患者有向期进展的趋势。就如同CML患者会进展到原始细胞期一样，PV患者会进展到贫血和进行性脾肿大。外周血出现有核红细胞和泪滴样红细胞，是期PV的特征性表现。骨髓活检是特异性的，伴纤维化增多。骨髓的纤维化，来自于非肿瘤克隆性的成纤维细胞。细胞因子，刺激成纤维细胞，引起骨髓中胶原沉积，进展至期PV。1993年GISP再次评价真红的自然史，并且由此展开了一项对11家意大利血液研究所，1213例真红患者随访20年的回顾群组研究。主要结果的评价包括所有病症，静脉和动脉血栓形成，血液学和非血液学肿瘤疾病。在485例(40%)患者中发生了634次致死性或非致死性的动脉或静脉栓塞事件。在对230例(19%)患者的随访中有36%的患者发生栓塞，64%的患者栓塞发生在诊断时或诊断前。血栓事件更常发生于诊断前二年内，这提示隐性的骨髓增殖异常与血管事件的发生存在因果关系。随访中血栓年发生率为3.4%。有证据表明高龄患者以及/或先前有血栓史者是血栓发生的高危人群，每年总死亡率为2.9%。血栓事件及血液系统或非血液系统恶性肿瘤的发生同样影响死亡率，在诊断后使用骨髓抑制药物治疗的真红患者，6年内发生恶性肿瘤的危险增加。骨髓干细胞克隆性增殖引起红细胞逐渐扩增，导致血粘度过高、循环障碍以及真红常见的各种临床表现。Chievitz等认为，无论静脉放血治疗还是骨髓抑制药物，以及目前应用其药物，对于改善患者的长期生存都是有效的。不接受任何治疗的患者预后很差。50%有症状而未接受治疗的患者，在诊断后3年内发生死亡。 PV的死亡率和患病率，常与容易血栓出血，向骨髓纤维化或急性白血病进展有关。血栓合并症在接受杀细胞治疗的患者中远比未接受治疗的患者低，降低患者血管栓塞危险性的治疗仍存在争议，因为化疗的致突变性以及其它治疗的危险效益比实在是不确定。血栓出血症状很可能是疾病本身的内在因素和治疗药物的外在因素联合作用的结果。治疗的目标是要减少血栓出血症状的发生，同时又要不增加不良的血液学转化。最好的策略是将患者按发生血栓