毒作用机制及影响因素-4课时PPT.pptx

第四章 毒作用机制第一节 概 述毒作用机制的研究内容：① 毒物如何进入机体？② 怎样与靶分子相互作用？③ 怎样表现其有害作用？④ 机体对损害作用的反应等。毒作用机制的研究是评价化学毒物潜在危害的基础。终毒物：终毒物：是可与内源性靶分子（如受体蛋白、酶、微纤维蛋白、DNA及脂质等）相互作用，使机体整体性结构或功能改变，从而导致毒性损害的物质。终毒物形式：母体化合物、母体化学物的代谢产物或者是毒物生物转化期间产生的活性氧，也可能是内源性分子。外源化学物产生损害的途径：最直接途径：化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，引起损害。最复杂途径：a 毒物先分布到靶部位；b 终毒物与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱；c 启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力，修复功能失调，毒作用发生。2 膜脂的相变与流动性脂质相变温度Tc液晶态凝固态（三）生物膜的“流动镶嵌学说”脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分子在不断运动中；生理条件下，呈流动的液晶态；脂双层结构既是屏障，也是膜蛋白表现功能的舞台。（三）生物膜的“流动镶嵌学说”细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存在相互作用，也处于运动之中；部分膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发挥功能有直接的影响。（三）生物膜的“流动镶嵌学说”膜的脂质、膜蛋白和膜糖在脂双层两侧的分布是不对称的，膜上的糖基总是暴露在细胞膜的外表面上。这种不对称性表明了膜功能的复杂性。（四）生物膜的三大基本功能 能量转换； 物质运送； 信号跨膜转导。二、毒物对生物膜的损害作用（一）对生物膜组成成分的影响化学毒物可引起细胞膜成分含量、结构和性质的改变。①CCl4可引起大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量的下降；②SiO2可与人红细胞膜上的蛋白结合，使其结构中的α-螺旋减少；③有机磷农药可抑制突触小体及红细胞膜上乙酰胆碱酯酶的活性。（二）对膜生物物理性质的影响膜生物物理性质：通透性、流动性、膜电荷和膜电位等。 1. 对膜通透性的影响许多化学毒物可通过与膜蛋白或膜脂相互作用，改变膜的通透性来发挥毒作用。①DDT可作用于神经轴索膜，改变Na+和K+的通透性，从而产生一系列的神经中毒症状。②缬氨霉素可使线粒体膜对K+的通透性增大，使氧化磷酸化解偶联，从而造成细胞损伤。＋－＋－＋－＋－＋－氧化磷酸化作用：线粒体外膜当电子流过呼吸链时，质子通过膜被泵出Pi+ADPATPH+线粒体内膜高[ H+ ] e－ATP酶复合体 低[ H+ ] 膜间腔线粒体基质线粒体（二）对膜生物物理性质的影响 2. 对膜流动性的影响流动性是生物膜的基本特征之一。现已发现不少化学毒物可以影响膜的流动性。例如，①重金属离子，如Pb2+可引起膜流动性下降；②SiO2可引起巨噬细胞的膜脂流动性升高等。（二）对膜生物物理性质的影响 3. 对膜电荷的影响膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成膜表面电荷（如-OH、-COOH、 -SO3H，以及His、Arg、Lys、Asp、Glu中的带电基团）。化学毒物对膜电荷性质和密度的改变可能会影响到细胞的功能。 第二节 毒物对细胞钙稳态的影响一、Ca2+的第二信使作用与细胞钙稳态神经 → 神经递质→生理效应→ 质膜受体→ 胞内中间物质介导体液 → 激素第一信使第二信使Ca2+ 细胞钙稳态（calcium homeostasis）Ca2+，Mg2+-ATP酶[Ca 2+]=1000μM离子通道蛋白肌肉收缩蛋白CaM酶蛋白激酶腺苷酸环化酶磷酸酯酶[Ca 2+]=0.1μM细胞“细胞钙稳态”的维持[Ca 2+]=1000μM钙泵 钙通道内质网线粒体Ca2+[Ca 2+]=0.1μMCa2+蛋白质、核苷酸、酸性磷脂细胞二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害现已发现多种化学毒物可引起细胞内Ca 2+浓度不可控制地升高，从而导致细胞损伤或死亡。细胞钙稳态紊乱的主要危害：可抑制线粒体内ATP的合成和使氧自由基的生成增加。可引起微管的解聚，进而损伤细胞的正常形态。可激活一系列水解酶，导致体内蛋白质、磷脂和核酸等的水解。细胞骨架结构：微丝、微管、中间纤维细胞质骨架细胞核骨架细胞骨架细胞膜骨架细胞外基质细胞骨架(Cytoskeleton)引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》钙稳态紊乱的危害—水解损伤：许多膜蛋白是Ca 2+激活的中性蛋白酶或钙蛋白酶的靶分子。钙蛋白酶介导的肌动蛋白结合蛋白的水解可引起质膜大疱形成；Ca 2+对磷脂酶的激活引起膜的破坏； Ca2+-Mg2+ 依赖的核酸内切酶的激活引起染色质的断裂； Ca 2+浓度升高可封闭拓扑异构酶Ⅱ，使已断裂的DNA无法重新连接。第三节 生物分子的氧化损伤一、 自由基