秀丽线虫衰老调控的生理与分子机制.pdfVIP

牛理科学进展2009年第4O卷第 1期 秀丽线虫衰老调控的生理与分子机制术 沈露露 王大勇 (东南大学医学院遗传与发育系 发育与疾病相关基因教育部重点实验室，南京210009) 摘要 秀丽线虫(Caenorhabditiselegans)是 目前研究动物衰老调控机制重要模型之一。在线虫中， 众多的信号通路经相互协同形成的复杂网络接受来 自感觉神经元的各种环境信息，进而通过信号 传递作用于各组织器官而影响衰老的诸多方面。线虫衰老的生理与分子调控主要涉及三个调节系 统，即发挥神经内分泌功能的insulin／IGF一1体系、进食限制延缓衰老的调节系统和线粒体呼吸链／ ATP合成体系。本文主要针对这三类体系的生理与分子调控机制予以论述。 关键词 衰老；生理调控；分子机制；秀丽线虫 中图分类号 Q73 上世纪末，通过对秀丽线虫 (Caenorhabditisele— 在正常生理活动下，DAF．16活性处于较低水 gans)的研究发现其中两个基因daf-2、age．1的突变 平，因此 daf-2、age一1突变可恢复DAF一16活性而使 可以显著延长动物的寿命，且这两个基因所在的胰 成虫寿命达野生型两倍多。进一步引人 daf-16的 岛素 (insulin／IGF．1)信号通路对于衰老的调控进化 突变，将使 daf-2、age一1突变体的寿命缩短到daf-16 上高度保守，针对线虫衰老调控研究从此开展起来。 单突变体的水平 (Kenyon等．1993)。daf-18编码肿 线虫因其 自身具有的遗传学与发育生物学优势越来 瘤抑制物PTEN的同源物，可以拮抗 AGE一1产生的 越受到相关领域研究人员的青睐。目前线虫的衰老 PIP3信号而抑制 AKT激酶活性，因此 daf-18突变 研究已进行了近三十多年，取得 了丰硕的成果。尽 体在AGE．1无活性的情况下仍然可以产生PIP3累 管在进化上较低等，线虫的衰老调控机制仍然十分 积(Ogg等．1998)。嵌合体及组织特异表达 daf-2、 复杂，不乏进化上高度保守的通路。总结起来至少 daf-16的研究表明，DAF．2主要在神经系统中，以细 有三个相对独立的生理调控体系在线虫的衰老调控 胞非 自主性的方式来调节整个机体的衰老，因此 中发挥重要作用。其一是发挥神经内分泌功能的 ILS通路是以一种神经内分泌的方式来调节衰老 insulin／IGF一1体系，目前认为该体系在衰老调节中 的。而DAF一16对衰老的调节主要是在肠道中发挥 起主要作用；其二是进食限制延缓衰老的调节系统； 作用，其次在神经系统中，且这种调节是通过细胞问 其三是线粒体呼吸链／ATP合成体系对衰老的影响。 信号传递来影响多种组织器官中DAF．16的活 本文即针对此三类生理调控体系作一综述。 性 。 一 、 胰岛素 Insulin／IGF信号系统 在饥饿等胁迫下，线虫无法进行正常发育和生 (一)Insulin／IGF信号通路 在线虫体内，insu— 殖，需动员体 内大量物质能量应对胁迫。此时ILS lin／IGF-1信号通路 (IIS)对于发育、代谢和衰老的 通路接受外界环境信号而降低活性，使 DAF一16迁 调节均起到关键作用 。DAF-2是线虫中表达的胰岛 移入核，激活大量抗胁迫和长寿基因表达 ，导致幼虫 素受体家族的唯一成员，作为胰岛素受体同源物定 发育停滞和成虫寿命延长。而在长期的饥饿影响 位于细胞膜上。它与胞外类似胰岛素配体结合后， 下，已转入核内发挥功能的DAF．16又会迁移出核 导致PI3K催化亚基同源物AGE一1活化，后者产生 返回细胞质。DAF．16的这种出核机制可能是 AGE． 第二信使进一步激活下游 AKT／PKB同源物丝氨 1受到DAF．16入核后激发的某种反馈调节而重新 酸／苏氨酸激酶AKT．1、AKT-2，磷酸化 Fo