%B利尿药及脱水药2.pptVIP

第二节 利尿药 Diuretics 利尿药常作为抗高血压用药 降低血容量 –排钠利尿 长期服用利尿药后，使β2受体密度下降40％， –使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低 –原发性高血压患者的肾上腺β2受体可达正常人的2倍 间接使细胞内Na+降低 –也调节了血压 肾小管重吸收 作用机理-原尿的重吸收 直接影响 –影响K+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例 间接影响 –作用于某些酶和受体 –导致尿量增加 –肾脏加快对尿的排泄 利尿药分类 高效利尿药 –髓袢升支利尿药 中效利尿药 低效利尿药 呋塞米 速尿 利尿磺胺 结构与命名 2-[（2-呋喃甲基）氨基] -5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸 结构特点 氯原子和磺酰胺基取代 理化性质 具有酸性，pKa 3.9 Furosemide的酸性比噻嗪类强 –羧基和磺酰氨基 鉴别反应 Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色铜盐沉淀 可水解后，重氮化偶合 作用特点 Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。 –作用时间则较短为6~8h， Furosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用 作用机制 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 –增加胰岛素受体数量 –增加胰岛素与其受体的结合 减少肝糖产生 –增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 –增加糖原合成酶的活性 作用机制 特异性地抑制胰岛β细胞上的K-ATP通道，使其关闭，β细胞去极化，钾通道关闭，钾离子停止内流， 钙通道打开，钙离子内流， 从而促进胰岛素分泌 Tolbutamide的作用特点 降糖作用较弱 但安全有效 –罕有急性毒性作用 用于治疗轻中度II型糖尿病 –尤其是老年糖尿病人 注射剂用于诊断胰岛素瘤 吸收 口服后迅速由胃肠道吸收 –30分钟即可在血内检出 –2~3小时达血浆浓度峰值 短效磺酰脲类降糖药 –持效6~12小时 –半衰期约6小时 代谢 与血浆蛋白结合 在肝脏氧化而失活 主要由肾脏排出 –肝、肾功能不良者忌用 同类药物-第一代 结构与代谢特点 具苯磺酰脲的基本结构 苯环及脲基末端带有不同取代基 –导致药物的作用强度及持续时间存在差别 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化 结构与代谢特点 氯磺丙脲的对位氯不易代谢失活 –半衰期较长 醋磺己脲对位羰基在肝脏被还原成仲醇 –使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长 妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 –代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长 第二代磺酰脲类降血糖药 70s 降糖作用更好、副作用更少 因而用量较小 第二代的结构和代谢特点 苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 脲基末端都带有脂环或含氮脂环 脂环氧化失活 格列本脲 Glibenclamide 优降糖 格列本脲的代谢特点 代谢产物 –反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲 –代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄?? 代谢产物仍有生物活性 –肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 新一代口服降糖药 格列美脲（Glimepiride） –特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与Glibenclamide相似 –但用量较小 –更安全 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride 结构与命名 1，1-二甲基双胍盐酸盐 （N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride） 结构特点 双胍母核 连接不同侧链 发现 1918年发现胍可以降低动物体内血糖，但毒性大 50s发现苯乙双胍的降糖作用 陆续上市Metformin和丁福明 –Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用 –广泛使用Metformin 双胍类的降糖机制 不是促进胰岛素的分泌 –与磺酰脲类不同 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 –增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 双胍类的降糖机制 –减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 –能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 –能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用 吸收与代谢 吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时） 很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合 几乎全部以原形由尿排出 –因此肾功能损害者禁用 –老年人慎用 小结 重点药物 –甲苯磺丁脲，二甲双胍 口服降糖药的分类 各类药物的结构特点 各类药物的作用机制 * * 原尿生成示意图 原尿 180L， Na+ 600g 终尿1～