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二零一三年三月 对乙酰氨基酚科研训练报告 国内外制药发展概况 （一）国内发展概况 我国药物的生产工艺在吸取国外先进经验的基础上，尽量采用国产原料，应用新技术、新工艺，研究开发适合国情的的合成路线，使药品的生产技术、药品产量和质量不断提高，生产成本不断下降，某些药品的生产技术和质量达到了世界先进水平，如维生素C、维生素B5、卡托普利、依托泊甘等合成方法上均有其独特之处。自改革开放以来，我国医药工业发展迅速加快，以每年约20%的发展速度迅速递增。制药工业是国民经济个行业增速最快的行业之一，其中工业生产速度和商业销售增长速度远远超过国家整个工业和商业的增长幅度。青霉素、维生素C、维生素B各占世界总产李昂的20%~30%。在世界卫生组织颁布的230个基本药物中，约有90%品种已在我国生产。我国原料药出口在国际市场也占到了相当的比重，仅次于美国成为世界第二大原料药成产国。 （二）国际发展概况 医药产业的发展与公众的生命健康息息相关，保障国民的生命健康是各国政府的重要职责。随着人们生活水平的不断提高，对医疗健康的要求不断提高，也对医药的发展提出了更高的要求。近40年来，世界制药工业一直以较快的速度持续稳定的发展。随着饮食的改善和人的寿命的延长，许多疾病如肥胖病、心血管疾病、糖尿病等日益突出，这些疾病使得药品消耗结构逐渐发生了变化。另外，老年性痴呆、精神分裂症、高胆固醇、艾滋病及多种癌症等的药物治疗的研制加快，市场前景广阔。 对乙酰氨基酚的基本性质 中文名称:对乙酰氨基酚 物理性质能溶于乙醇；丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦化学性质该品是非那西丁在体内的代谢产生，其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱，故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响。 口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时 作用与用途1、用作解热、镇痛、抗风湿药 2、该品为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒、牙痛等症。 3、有机合成中间体，过氧化氢的稳定剂，照相化学药品 对乙酰氨基苯酚的合成方法很多,一般可分为二步法和一步法。传统的二步法是将对硝基苯酚(简称PNP)等原料还原成对氨基苯酚(简称PAP),再酰化成对乙酰氨基苯酚一步法是在同一反应器中,不分离出还原产物的情况下直接进行酰化合成对乙酰氨基苯酚,还原与酰化同时进行的合成路线。此外还有重排法和生化合成等其它路线。 1对乙酰氨基苯酚的二步合成法 由不同的原料经不同的方法合成,再对其进行酰化而制得对乙酰氨基苯酚 对氨基苯酚的合成 以对硝基苯酚为原料 铁粉还原法 以对硝基苯酚(为原料,经铁粉还原后,将铁泥滤除,滤液冷却结晶,再经重结晶、干燥等步骤制得成品。此法工艺简单,技术成熟,但收率低,产品质量不稳定,生产1 t PAP会生成2～3 t废铁泥和大量废水,重污染环境。国外许多国家已淘汰此法,1984年化工部已禁止采用此法建厂或扩产。 催化加氢法 该法一般以Pt/C、Pd/C作催化剂,在大约0.2～0.5 MPa,70～90加氢还原对硝基苯酚制备对氨基苯酚粗品。催化剂昂贵,国内未见有工业化生产报道。国外有报道用Ni-Al-Pd-Zn复合催化剂加氢还原PNP,收率达到90 %～95 %。催化剂活性稳定,运转500 h,不用再生。但该法催化剂制备复杂且损失率高达0.81～1 g·kg-1氢化产物。 也有报道使用预中毒Raney-Ni催化剂,收率较铁粉还原高,且三废少,质量好。有人用改性骨架Ni催化加氢制对氨基苯酚,该法避免了环上加氢,且催化剂套用稳定性好。 电解还原法 该方法是将PNP在10 %～30 %水溶液、电解密度3.14～8.38 A·dm-2、40～70、TiO2/Ti电极、Ti阴极旋转条件下进行的,产率70 %左右。但未见有工业化报道。 以苯酚为原料 以苯酚为原料的有苯酚亚硝化法,苯酚偶合法,以及对苯二酚氨化法和对苯二胺水解法。其中以前两种方法为主。 苯酚亚硝化法是苯酚在0～5与亚硝酸钠和硫酸作用,生成对亚硝基苯酚,再经还原、酸析,可得对氨基苯酚。苯酚亚硝化有多种处理方法,但都存在耗用大量有机溶剂、反应容积效率低、生成物分离损失大、溶剂回收分离困难等问题。加之操作条件苛刻,收率低,质量差,毒性大,环境污染严重,国内外已不用此工艺生产了 苯酚偶合法是苯胺与亚硝酸钠和盐酸在低温下(0～5℃)反应,制得重氮盐,后者和苯酚偶联生成偶氮化