第四章 多剂量给药课件生物技术药物制剂.ppt

生物技术药物制剂 南京医科大学药学院 药剂教研室 第一节 概 述 一、生物技术的基本概念 二、生物技术药物的研究概况 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 一、生物技术的基本概念 生物技术（Biotechnology）是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、 生化工程、蛋白质工程、抗体工程等 一、生物技术的基本概念 生物技术药物 是指采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。 采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。 二、生物技术药物的研究概况 生物技术药物具有以下特征： ①药理学特征：活性强，剂量小，毒副作用小 ②生产、制备中的特性： 提取、纯化工艺复杂 药物稳定性差 极易染菌、腐败， ③检验特性：理化检验指标 生物活性检验指标 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质的结构特点 1.蛋白质的组成和一般结构 蛋白质的基本结构单元是氨基酸 通过肽键相连 蛋白质的一级结构为初级结构：指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键的位置。 2.蛋白质的高级结构（二、三、四级结构） 蛋白质分子的构象又称高级结构：是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布。 蛋白质的立体结构呈特定构象（conformation）时才有生物活性。 （二） 蛋白质的理化性质 1.蛋白质的一般理化性质 旋光性 右旋 紫外吸收 蛋白质的两性性质与电学性质 2.蛋白质的不稳定性 化学不稳定 物理不稳定 蛋白质药物的不稳定性 （三） 蛋白质类药物的评价方法 液相色谱法 光谱法 电泳 生物活性测定与免疫测定 第二节、蛋白质类药物制剂的 处方设计与工艺 一、蛋白质类药物的一般处方组成 液体制剂 冷冻干燥制剂 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 稳定化方法： 改造蛋白质结构 加入适宜辅料 蛋白质类药物的稳定剂 缓冲液 磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐缓冲系统 糖和多元醇 蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇 表面活性剂 非离子型表面活性剂如聚山梨酯类 盐类 SO42-HPO42-CH3COO-F-Cl-NO3-I-CNS- (CH3)4N+NH4+K+Na+Mg2+Ca2+Ba2+ 聚乙二醇类 不同分子量的PEG作用不同 大分子化合物 白蛋白(HSA) 金属离子 钙、镁、锌与蛋白质结合，使更加稳定 氨基酸 组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸盐酸盐 三、液体蛋白质制剂处方组成与工艺 蛋白质药物目前多以注射途径给药 液体蛋白质制剂的处方组成：活性组分、增溶剂、抗吸附和抗聚集剂、缓冲液、防腐剂（多剂量）、抗氧剂、等渗调节剂、剂型载体材料 液体蛋白质制剂的处方组成 增溶剂 赖氨酸、精氨酸、十二烷基硫酸钠 抗吸附和抗聚集剂 聚山梨酯８０、白蛋白 缓冲液 抗氧剂 抗坏血酸、亚硫酸氢钠、半胱氨酸 防腐剂 苯酚、苯甲醇、氯丁醇、尼泊金类 等渗调节剂 静脉注射剂必须等渗，葡萄糖、氯化钠、氯化钾。 蛋白质液体制剂工艺中应注意的问题 包装容器的选择、过滤膜的选择 吸附性较小 快速筛选蛋白质处方的方法 ⅰ）比较不同处方的蛋白质伸展温度Tm：Tm定义为50%蛋白质分子伸展的温度。Tm ↑，蛋白质的稳定性↑。 ⅱ）C50%值的比较：C50% 值是蛋白质分子50%变性时变性剂的浓度， C50% ↑ ，制剂稳定性↑ 。 ⅲ）红外光谱变化的比较 稳定性研究 四、固体状态蛋白质类药物的稳定性与制备工艺 冷冻干燥蛋白质药物制剂 冻干制备蛋白质类药物主要考虑的问题 ⅰ）选择适宜的辅料 提高蛋白质类药物在干燥过程和贮藏中的稳定性。 ⅱ）冷冻干燥工艺参数的优化 如最低、最高干燥温度，干燥时间、真空度等。 喷雾干燥蛋白质制剂 蛋白质类药物的控释制剂、吸入剂、微球制剂 冷冻干燥蛋白质制剂中典型的添加剂 蛋白质类药物制剂处方举例 1．α-2b干扰素（商品名Intron A） 剂型：注射用冷冻干燥产品 处方组成：每瓶含蛋白质5mg，Na2HPO4 9mg, NaH2PO4 2.25mg, NaCl 43mg, 聚山梨酯-80 1.0mg 贮藏条件：临用前用注射用水配制，可在2~8℃下保存一个月。 2. 胰岛素（商品名 Humulin