第四章 多剂量给药课件新药开发.pptVIP

第十六章 药物动力学在新药开发中的应用 南京医科大学药学院 药剂教研室 第一节 新药开发研究中的药物动力学研究 一、药物动力学在新药开发研究中的作用 临床前药物动力学研究 临床药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求 1、试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究 所用一致 2、动物种类 狗、大鼠、小鼠、兔、豚鼠 3、剂量组 至少3个剂量,以便分析动力学特征 4、例数 非连续取样 每个时间点至少5只动物 同一动物多次取样 每个时间点至少3只动物 5、准备 前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水 6、麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求 7、给药  1)药液灌胃  先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)  再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠) 再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出  2)药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出 3)静注  用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射. 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求 7、 取血 预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的1/100. 犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉(允许减压加温) 8、 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名 9、 编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号,(周期号),时间序号 如( A3-2-1-5,B6-13-2-5等) 10、血样点 血样一般不少于10点, 9～13点，吸收相2～3点，达峰处2～3点，分布相2～3点 ，消除相3～4点，初试 2 例, 静注者取零时血药浓度(C0) 三、新药临床前药物动力学研究的试验部分 1 药代特征及药代参数:与人体药代相同  对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率) F = AUCNV / AUCIV2 组织分布 12种脏器组织的3个时相的药浓3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复3次4 排泄试验 测尿,粪.胆汁中药浓（一定的时间间隔收集） 至少用5只动物的数据  由肾排泄者算肾排量,肾排速率 5 活性代谢物及其药代(创新药加做)6 对药酶的影响 (创新药加做) 四、新药临床药物动力学研究的基本内容与要求 新药临床药物动力学研究的内容 保障用药的有效性和安全性 I期: 健康受试者 单次及多次给药 食物的影响（口服） 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征 II期或III期： 相应病人 前体药物 主要以代谢方式消除的药物 药物相互作用 特殊药动学研究（肝功差,肾功差,老人） 不同种族、群体，特殊人群 新药临床药物动力学研究的基本要求 GCP 1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者. 男女兼有,19-45岁,相差10岁. 体重在标准体重±10%,体重指数在20-24. 体重指数 = 体重(kg)/身高(M)2 2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者 注意标准品及内标的来源和纯度 指标与要求: 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度  准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性 3 试验药物 应是经药检合格的同批号制剂 4 试验设计 剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验 先初试 2 人做13-16点,每转折段选3-4点 研究中血样一般不得少于10点(11-13个点) 静注者取零时血药浓度(Co) 尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用 药物动力学研究数据处理  由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(C-t曲线) 先计算每人的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NONMEN,PCNONLIN,3P87/97,NDST等软件 人体药动学研究中应注意的问题 (1) 注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或含醇饮料 (2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动