氧自由基与新型氧自由基清除剂PPT.pptVIP

氧自由基与 新型氧自由基清除剂;氧自由基;氧原子上有未配对电子的自由基称为氧自由基。人体吸入的分子氧，在正常状态下绝大多数（98%）都连接4个电子，它们最终与H+结合，代谢还原为H2O。但有极少数氧（1～2%）在代谢过程中被夺去或接受一个电子而形成活性氧，即氧自由基。 ;生理上必需的物质，如合成ATP和前列腺素、中性粒细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程，都必须有氧自由基。 生成与清除保持动态平衡，且在体内存在时间甚短。 化学性极强，反应剧烈，生产过量对机体造成极大危害。 ;超氧化物阴离子（ ） 羟自由基（OH?) 过氧化氢（H2O2） 单线态分子氧（1O2） 其他含氧的自由基如脂质过氧化物（ROOH）等 ;·;机制一：直接提供电子，以确保氧自由基还原。 机制二：增强抗氧化酶的活性，以有效地消除 或抵御氧自由基的破坏作用。;SOD：多存在于细胞的线粒体内，作用是将氧自由基歧化，将其一半转变成H2O，另一半转变成O2，从而清除氧自由基。 CAT：是血红蛋白酶类之一，作用是分解H2O2，并将其清除之。 GSH：主要作用也是分解H2O2，并使脂质过氧化物还原为H2O和无害的羟基化合物。;? 麻醉与自由基的产生;吸入高浓度氧;氟烷、乙醚、氯仿 硫喷妥钠可卡因等;? 体外循环(CPB)本身引起氧自由基反应 ? 心肌再灌注诱发自由基大量产生 ? CPB复灌后引起的灌注心脏和肺部并发症成为死亡的重要原因;缺血;中性粒细胞所摄取氧的70%经细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用形成氧自由基，用以杀灭微生物及外来异物。 缺血/再灌注时中性粒细胞被激活并大量聚集，氧耗量显著增加，产生的氧自由基也显著增加。 XO系统引起者是原发性的，而中性粒细胞所致者是继发性的。;线粒体代谢的氧约有1～2%转变为 。正常生理条件下，这些 可被MnSOD所破坏。 缺血缺氧→Ca2+进入线粒体→MnSOD合成↓、活性↓，同时过氧化氢酶和过氧化物酶活性↓→不断增多的 和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基。羟自由基可损伤DNA。 缺氧时Ca2+进入线粒体↑→线粒体功能受损→ 细胞色素氧化酶系统功能失调→进入细胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基↑。 ;缺氧条件下，交感–肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺。儿茶酚胺一方面具有重要的代偿作用，另一方面，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因素。实验证明，儿茶酚胺氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。 ;在缺血/再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及抗氧化剂合成减少、活性减弱；同时又被增加的氧自由基大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。;再灌注时大量形成的自由基，尤其是OH?可引发生物膜中多价不饱和脂肪酸的皲裂，形成脂性自由基和脂质过氧化物，改变膜的结构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性降低等。 ;自由基→细胞膜脂质过氧化↑→膜的液态性和流动性↓→通透性↑→细胞外Ca2+内流↑；Na+泵活性↓→Na+↑、Na+–Ca2+交换↑→胞内Ca2+↑。 线粒体膜的液态及流动性↓→线粒体功能障碍→ATP生成↓,钙泵活性↓→细胞浆中过多的Ca2+不能泵出→细胞浆内Ca2+超载。;低分子自由基清除剂：维生素E、维生素A、维生素C（抗坏血酸）和谷胱甘肽等； 含巯基化合物：具有清除OH·的作用。6-巯基嘌呤甘氨酸（MPG）。 别嘌呤醇：清除OH·(抑制黄嘌呤氧化酶参与的黄嘌呤和次黄嘌呤氧化酶参与的黄嘌呤和次黄嘌呤氧化代谢，减少自由基产生)。;含巯基的ACEI：有抑制 形成的作用。 酶性自由基清除剂：CAT、过氧化物酶、SOD等。 甘露醇、潘生丁、布洛芬和氟碳乳剂：具有清除自由基的作用。 中草药：也有抗氧化作用，如山莨菪碱、丹参、人参、生麦散、小檗碱、黄芪、何首乌、枸杞和紫苏等。 ;? 吸入性麻醉药的抗氧自由基作用 大量实验研究和临床研究证明氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚对缺血再灌注心肌的氧自由基有拮抗作用(SOD活性较高;MDA生成量下降)，对心脏功能有保护作用。 ;? 静脉麻醉药的抗氧自由基作用 异丙酚对缺血再灌注心肌和脑组织有保护作用，其主要机制之一是抗氧化作用。异丙酚的化学结构中含有酚羟基，一个分子的异丙酚可以捕捉两个氧自由基，干扰了脂质过氧化的夺氢过程，形成的酚基进一步与脂质过氧化基反应形成一个更稳定的无活性产物，从而中断脂质过氧化过程。;新型氧自由基清除剂—— 依达拉奉（Edaravone）;? 依达拉奉化学结构;? 依达拉奉在日本的临床研究历史;? 依达拉奉的作用机制 — 向自由基提供电子;? 抑制膜脂质过氧化连锁反应； ? 减轻羟自由基引起的细胞毒性作用； ? 抑制氧自由基介导的蛋白质、核酸不可逆的破坏作用。;依