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深度总结为什么研究肿瘤的都关注肾素-血 管紧张素系统（RAS）？ 原创2017-10-10 订阅号APExBIO 肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi , Renin-angiotensin system (RAS) inhibitors） —广泛用于治疗心血管疾病—在肿瘤治疗方面具有相当大的潜力。肾素-血管紧张素系统 （RAS）通过重塑肿瘤微环境，可直接和间接地影响肿瘤的生长和转移。本文回顾了RASi 在原发性和转移性肿瘤中的临床效用，通过激活免疫刺激途径，这些抑制剂可增强癌症 的免疫治疗。 循环肾素-血管紧张素系统（RAS）主要以维持心血管稳态、水分和电解质平衡而闻名。 此外，局部 RAS 在许多组织中表达，主要作用于细胞水平，其介导细胞增殖、生长和代 谢。局部RAS 与系统RAS 协同并独立地工作。血管紧张素II （Angiotensin II ，AngII） 是主要的效应物，通过不同的受体发挥调节和反调节作用，维持组织内稳态。RAS 的失调， 如某些RAS 组分[如肾素，Ang-转换酶（ACE）或AngII 1 型受体（AT1R）]的过表达，会 参与很多疾病的进展，如动脉高血压，肾脏疾病和其它心血管疾病。 图1 概述了RAS 的主要组成部分 RAS 是一个复杂体系，其生物活性肽通过不同的受体发出信号。由肝脏产生并释放到循环系统的血管紧 张素原（Angiotensinogen，AGT）被肾脏肾小球细胞的产物肾素（renin）水解，形成AngI。随后AngI 被ACE 水解，主要由肺内血管区域的内皮细胞表达，形成具有生物活性的AngII。除了AngII 之外，其 它截短的生物活性肽已经被鉴定，例如AngIII，AngIV，Ang （1-7），Ang （1-9），AngA 和alamandine。 AngII 与两个七跨膜受体AT1R 和AT2R 相互作用，这两个受体也介导AngA 的作用。Ang （1-7）主要通过 MAS 受体（MASR）起作用，alamandine 通过MRGD （MAS 相关的G 蛋白偶联受体D）传递信号。IRAP （胰 岛素调节膜氨基肽酶;也称为 AT4R）是AngIV （1-7）的结合位点。 APA，氨基肽酶A; APN，氨基肽酶 N; DC，脱羧酶; MLDAD，单核白细胞衍生的天冬氨酸脱羧酶; NEP，中性内肽酶; PEP，前内肽酶。 90 年代中期，卡托普利（captopril）被发现-这是第一个口服活性ACE 抑制剂（ACEi）； 10 年后，出现了氯沙坦（losartan）—第一个口服活性的选择性AT1R 阻滞剂（ARB）， 是RAS 历史上的里程碑。自此以来，已经开发了许多ACEis 和ARBs。现在，ACEis 和ARBs 是 RAS 中最常见的抑制剂，广泛应用于多种疾病的治疗，如动脉高血压，心力衰竭，心 肌梗死和慢性肾脏疾病。ACEi / ARB 在治疗非恶性疾病二十多年后，最近在肿瘤学上受 到相当大的关注，特别是肿瘤免疫。 AngII / AT1R 轴调节肿瘤微环境，促进免疫抑制环境 RAS 的组分在很多人类癌症和细胞系中表达。AT1R 的过表达通常与更具侵袭性的肿瘤特 征（较大的肿瘤，高进展期和高血管密度）和较差预后相关。此外，RAS 组分也在肿瘤微 环境的许多细胞类型中表达，例如内皮细胞，成纤维细胞，单核细胞，巨噬细胞，嗜中 性粒细胞，树突状细胞和T 细胞。这些细胞中的RAS 信号可以影响细胞的增殖、迁移、 侵袭、转移、细胞凋亡、血管生成、癌症相关炎症、免疫调节和肿瘤纤维化/结缔组织增 生。通常，AngII / AT1R 轴被认为有利于肿瘤生长，而AngII / AT2R 和Ang （1-7）/ MAS 信号具有相反的作用。 1、靶向AngII / AT1R 可减少肿瘤结缔组织增生 癌症相关成纤维细胞（CAF）通过抑制T 和NK （自然杀伤）细胞功能直接操纵免疫系统。 TGF- β可以通过抑制T 细胞反应直接诱导免疫抑制。密集的肿瘤纤维化是T 细胞浸润的 物理屏障。它还通过增加固体压力来压缩血管。减少的肿瘤灌注诱导缺氧和酸性环境， 其促进巨噬细胞重编程为免疫抑制表型，损害免疫细胞的肿瘤杀伤功能，并且上调抑制 性免疫检查点分子的表达，例如程序性死亡配体 1 （PD-L1）（图2 和图 3）。而RASi 可以成功地使纤维化基质正常化。研究显示氯沙坦可降低固体压力，改善血管灌注，降 低肿瘤缺氧，提高抗癌药物和纳米治疗剂的分