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紫杉醇半合成及其产业化 阎家麒 王九一1 江苏佩沃特生物基因工程有限公司 常熟 215500 1 河南省分析测试中心 郑 州 450003 1963 年 美国科学家Wall 和Wani 从太平洋红豆杉 Taxus brevifolia 的树皮中得到一种 粗提物 发现对离体培养的肿瘤细胞 包括L1210 和 P288 白血病 Walker256 肉瘤及 B16 黑 色素瘤细胞都具有很强的抑制作用 便开始从粗体物中分离抗癌活性成分 但由于该成分在树 皮中含量极低 加之分离困难 直到1971 年才与McPhail 一起通过X 射线分析确定了该活性成 分的化学结构 并将其命名为紫杉醇 Taxol, paclitaxel 1. 红豆杉与紫杉醇 红豆杉是一种珍稀植物 它是冰川时期的孑遗物种 被称为 活化石 我国的红豆杉有 四种一变种 主要是云南红豆杉 南方红豆杉和东北红豆杉 其次是西藏红豆杉和美丽红豆杉 均为乔木品种 生长缓慢 散生 分布于海拔2500 米以上的高山背阴坡上 其生态环境十分独 特 红豆杉在我国被列为一级保护植物 图1 图1 红豆杉 世界各国的红豆杉资源都很有限 据报道 美国有大约100 万株红豆杉 太平洋红豆杉 而我国的红豆杉还不到10 万株 紫杉醇的发现被认为是 人类迄今发现的最有效的抗癌药物 1992 年美国食品药品管理 局 FDA 批准紫杉醇上市和临床应用 作为广谱抗癌药物 紫杉醇对卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食管癌 黑色素瘤 头颈部癌具有很好的疗效 紫杉醇现已在60 多个国家获准临床应用 紫杉醇是一种二萜类化合物 由A B C D 四元环和一个苯基异丝氨酸侧链构成 图2 1 图2 紫杉醇结构 1.1独特的机制 不凡的疗效 1.1.1 微管聚合与解聚 微管 microtubule 是存在于所有真核细胞中的动态多聚物结构 为细胞内运输载体和构 成细胞骨架 更为重要的是在细胞有丝分裂中起作用 微管由两个结构相似的蛋白质亚基 即 -和 -微管蛋白 tubulin 的异二聚体(heterodimer)组装而成 两种微管蛋白均含有大约 440 个氨基酸残基 在细胞内 微管蛋白异二聚体相关蛋白 microtubule associate proteins, MAPs 的保护下形成长键 即原丝 protofilament , 并进一步组装成含有13 根原丝 螺旋状的微管 这种管状结构不断以不对称方式在一端生长 正极 在另一端解离 负极 图3 图3 微管聚合与解聚 2 紫杉醇与微管蛋白的相互作用受 -微管蛋白的第270 和364 位氨基酸残基调节 结合位点 在 -微管蛋白N 末端的31 个氨基酸片段和217~231 位的氨基酸片段 可体外诱导微管蛋白在 低温 不含GTP 或MAPs 条件下形成超稳定微管结构 对Ca2+和低温的解聚作用有一定的抗性 紫杉醇有很强的抑制肿瘤细胞活性 IC50 值小于10nmol/L 耐药细胞株系除外 紫杉醇实质上 是一种抗微管药物 为细胞有丝分裂抑制剂或纺锤体毒物 spindle poison 在有丝分裂期 纺 锤体需要作为细胞骨架的微管解聚才能形成 而染色体也只有在纺锤体和纺锤丝的牵引下向两 极移动才能完成有丝分裂 紫杉醇使微管不能解聚 不能形成纺锤体和纺锤丝 从而不能牵动 染色体向细胞两极移动 使细胞不能完成有丝分裂 导致微管成束而致使细胞凋亡于G -G 期 1 0 另一环节 在S-G2 期 微管发生中心 microtubu