内分泌学-多发性内分泌腺肿瘤综合征.docVIP

第九章 多发性内分泌腺肿瘤综合征 第一节 内分泌腺肿瘤的病因与发病机制 癌基因与抑癌基因 肾上腺皮质肿瘤 垂体前叶肿瘤 胰岛细胞肿瘤 甲状腺肿瘤 卵巢肿瘤 甲状旁腺肿瘤 睾丸肿瘤 所有内分泌腺体均可发生肿瘤，但各腺体发生率有所不同。由于各内分泌腺体的细胞组成不同，有的只有一种细胞，有的有多种细胞，因此，每种腺体可发生一种或一种以上的肿瘤。尽管如此，但就肿瘤组成细胞而言，大多数内分泌腺肿瘤都是单克隆来源，少数可为多克隆。根据肿瘤细胞分泌激素功能，内分泌腺肿瘤分为无和有分泌激素功能两种，前者称无功能内分泌腺肿瘤；根据肿瘤细胞的生物学特性可分为良性和恶性内分泌腺肿瘤；根据有无家族发病倾向可分为家族性与散发性，临床上以散发性居多；还可根据肿瘤细胞分化的程度分为分化良好和未分化性肿瘤，分化愈不好，则肿瘤更具恶性。 尽管对肿瘤病因和发病机制进行了许多研究，但迄今为止，对内分泌腺肿瘤也像其他肿瘤一样，病因和发病机制方面虽然取得明显的进展，但是仍然没有完全清楚。分子生物学技术的发展，带动了分子遗传学的进展，肿瘤与基因的关系，越来越明朗。一些基因突变已成为某些内分泌腺肿瘤的病因。当然，我们注意遗传与内分泌腺肿瘤发生之间有密切关系的同时，不能忽视环境因素的致肿瘤作用，如癌病毒感染、放射线照射、致癌化学物质和毒物等。在遗传与环境因素的共同作用下肿瘤才发生。还有一些正常激素及其受体基因的突变在内分泌腺肿瘤的发病机制中也起作用。本章只介绍内分泌腺肿瘤与分子遗传学和某些激素及激素受体基因突变的关系。 【癌基因与抑癌基因】 在人类的染色体上有许多基因，与肿瘤发生有关的基因有两大类：原癌基因(proto-oncogene)和抑癌基因，又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）[1,2]。此两种基因均由遗传而来。在正常情况下，两种基因相互作用，调节细胞的分化、增殖和凋亡；但如发生突变或两种基因之间相互平衡作用被打破，则可引发肿瘤。这两种与肿瘤发病相关的基因导致肿瘤发生的机制是不同的，前者为激活，后者为失活（inactivating）。哺乳类动物的细胞分裂见图1-16-1。 图1-16-1 细胞分裂周期 细胞从静止状态G0/G1期进入S期是在接受积累和/或内在信息后而启动的，整个细胞周期受癌基因和肿瘤抑制基因的调控。两种癌基因比较有如下差别，见表1-16-1[3]。 表1-16-1 原癌基因与肿瘤抑制基因的比较 原癌基因 肿瘤抑制基因 通过逆转录病毒而发现 通过家系/儿科肿瘤分析推论 显性作用（细胞水平） 隐性作用（细胞水平） 等位基因中一个拷贝突变即可致病 等位基因两个拷贝均失活才致病 体细胞突变（mutated somatically） 体细胞突变和种系（germline）突变 影响信息传递分子 影响细胞周期分子 增加正性生长信息的转录 使抑制生长信息表达减少 不管是癌基因的激活，抑或是肿瘤抑制基因失活，都可导致细胞增殖和生长失控而导致肿瘤形成。 目前已发现许多癌基因和肿瘤抑制基因，前者如c-fos、c-jun、c-myc、ras、gsp、gip等，后者如RB、ras、P53、NF-1、WT-1、erbA、APC、Mcc等。Weinberg[2]报告文献中与多种肿瘤抑制基因丢失有关的染色体有1p、1q、3p、5q、9q、10q、11p、11q、13q、17q、17p、18q、22q，这些染色体部位均可发生杂合丢失（LOH）。前述基因都是发生突变或缺失后才有致肿瘤作用。 原癌基因如果发生亚显微镜下的显性突变，即转变为致癌基因。这些突变包括：点突变、插入、缺失、重排、错位和翻转等。一种癌基因可与几种不同细胞肿瘤的发生有关，如c-myc、Jun、c-fos、gsp11q13、trk、met及其表达的产物可被看作是一种负性生长信息的传递物，即对细胞生长、分化、增殖起监督作用，使细胞增殖通路关闭而停留于细胞分裂的有丝分裂的前期，使细胞停止增殖、老化或凋亡。如果这种肿瘤抑制基因丢失，则使其监督作用丧失，从而使细胞增殖失控而导致肿瘤形成。肿瘤抑制基因的丢失，目前仍用20年前由Knudson所提出的“两击（two hit）”学说来解释。即两个肿瘤抑制等位基因中的一个由父母遗传而来的突变基因，是由遗传决定的；另一个是在生后发生体突变，即第二次打击，最后使两个肿瘤抑制基因的两个等位基因都丧失功能。 【垂体前叶肿瘤】 垂体前叶由许多细胞组成，包括分泌生长激素（GH）、泌乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促性腺激素（GnH）和促甲状腺激素（TSH）5种细胞。这5种细胞肿瘤占颅内肿瘤的8%~15%[3-5]，还有无功能的垂体肿瘤，这些无功能的垂体肿瘤临床上虽无激素过多的表现