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PCSK9 后他汀时代的新星 　　面对他汀的抵抗、他汀的不耐受和家族性高胆固醇血脂等情况，我们拥有“他汀 + 依折麦布”和“他汀 + PCSK9抑制剂”等更多的选择。 　　当今，非传染性疾病是威胁人类健康的主要疾病，其中心血管疾病又是全球范围内第一位致死、致残原因。对于心血管疾病第一危险因素胆固醇干预最有效的药物，不得不提到他汀。他汀是全球范围内当之无愧的第一心血管疾病处方用药。而今天我们要说的PCSK9 抑制剂，它将成为大剂量他汀治疗强有力的挑战者和潜在的颠覆者。 　　今年3月17日，在第66届美国心脏病学会科学年会上，公布了一项PCSK9抑制剂的III期临床试验：随机、对照、双盲、大规模、国际多中心临床协作试验（FOURIER）。对于这项研究结果，人们翘首以盼。 　　PCSK9 抑制剂是什么？它到底比他汀“高”在哪里？好在哪里？要想更加了解PCSK9 抑制剂，还是要从他汀说起。 　　“一枝独秀”的他汀 　　他汀的主要作用是抑制肝脏内源性合成胆固醇，而没有内源性胆固醇，就没有动脉粥样硬化，就没有冠心病。在二级预防的1000例患者中（二级预防就是指对已经确诊的患者早发现、早诊断、早治疗，目的是改善症状，防止病情进展，改善预后），可以多挽救29条生命。 　　在“他汀时代”，我们虽然也有其他几类降脂药可以不同程度地降低LCL-C（低密度脂蛋白胆固醇），同时有不同程度升高HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）的作用，遗憾的是，单独应用这些药物，均不能降低主要心血管事件。包括后面我们要提到的依折麦布，离开他汀单独应用，无得益。包括本文的主角PCSK9，目前对主要不良心血管事件的得益，也是建立在他汀基础上的。 　　依折麦布――大剂量他汀的终结者 　　他汀并非完美，他汀面临以下瓶颈问题： 　　第一，相当一部分患者，单独应用他汀血脂控制不达标。 　　第二，有些患者不能耐受他汀的副作用，尤其是肌痛、肌病和个别严重的横纹肌溶解症。 　　第三，在初始剂量基础上，他汀类药物剂量翻倍，降脂得益仅增加6%。同时，随他汀类药物剂量的增加，药物副作用也明显增加。 　　第四，对家族性遗传性高胆固醇血症患者，特别是纯合子患者，他汀类药物的作用有限。 　　?@里要特别提一下中国患者。中国患者的胆固醇水平显著低于欧美患者，大多数中国患者不需大剂量他汀。中国和日本患者不耐受他汀明显多于欧美国家。在同一项大规模研究中有1万多例中国大陆心血管病患者和1.8万例欧洲患者，使用同样剂量（中等剂量），中国患者发生不良反应是欧洲患者的10倍。用同样剂量的瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，中国和日本患者血浓度明显高于欧美国家患者。 　　基于他汀类药物在心血管疾病二级预防中的巨大得益，美国心脏协会和心脏学院2013年在其指南中取消了降脂的目标，强调大剂量、高强度的他汀。这在业内引起巨大争议。不久，“大剂量他汀”就遇到一个现实的终结者。 　　2014年底，美国心脏学会科学年会上公布，在初始剂量基础上加倍的他汀，降脂疗效仅增加6%；而同样基础上，加常规剂量、无肝毒性和耐受非常好的依折麦布，可使LDL-C进一步下降20%。同时，安全性良好，不增加不良反应的风险。 　　PCSK9研发的故事 　　2003年，法国Necker-Enfants Malades儿童医院的科学家们报道，他们在一个法国家庭里发现了一个人类全新的遗传性高胆固醇血症家系，与传统的家族性高胆固醇血症不同，这个家系的高胆固醇血症并非因胆固醇受体缺陷，而是PCSK9基因功能增益所致。PCSK9，全称为proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，即前蛋白转换酶枯草溶菌素9。 　　与此同时，大西洋彼岸美国达拉斯的乔纳森?科恩和海伦?霍布斯，站在“人类基因组计划”成果基础上，敏锐地意识到，这正是他们要找的东西：如果PCSK9基因突变的增益，是这个法国家庭的悲剧所在，那么，如果PCSK9的缺失突变，情况又会怎样呢？ 　　新药的研发引起了华尔街投资者的关注，大型制药公司辉瑞、礼来、安进和赛诺菲也迅速跟进。 　　大剂量他汀治疗的强力挑战者 　　药物的研发和临床试验是一个次第推进的过程。 　　2012年，在少数健康志愿者中检验PCSK9抑制剂安全性的I期临床试验结束，同时获得了PCSK9抑制剂的药代动力学和药效学资料。 　　2014年在小规模患者身上进行的II期临床试验结束，获取了PCSK9抑制剂的疗效、最佳剂量和副作用等资料。 　　这些研究一致表明，单独PCSK9抑制剂，或在“他汀 + 依折麦布”基础上加用PCSK9抑制剂，可使LDL-C水平下降50%或更多。PCSK9抑制剂为他汀类不耐受、抵抗和家族遗传性高胆固醇血症患者带来了解决方案。 　　2015年