抗结核药物研究含有.ppt

第九章 化学治疗药物 主要内容 Chemotherapeutic agents 第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 第二节 抗结核药物 tuberculostatics 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides 第四节 抗真菌药物 antifugals drugs 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 第六节 抗寄生虫药物 antiparasitic drugs 抗结核药物 Tuberculostatics 合成抗结核药物 异烟肼的发现 异烟肼的理化性质 ★ 异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色 ★ 在pH7.5时，生成两分子螯合物 ★ 异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时， 可分解产生异烟酸盐Ⅰ，异烟酰胺Ⅱ及二异烟酰双肼Ⅲ等 异烟肼作用机理 异烟肼的代谢 异烟肼衍生物 异烟肼的N2取代衍生物有活性， 而N1取代衍生物则无活性。 盐酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride 其他合成抗结核药物 对氨基水杨酸类抗结核药 喹诺酮抗结核药物 对氨基水杨酸类抗结核药物 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸， 从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的Sodium Aminosalicylate， 抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征： ① C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低。 ② C-6、C-8位的氟原子取代，C-8位也可为甲氧基取代。 ③ C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。 抗结核抗生素 氨基糖苷类抗生素 对链霉素的结构修饰 对链霉素的结构修饰 大环内酰胺类抗生素 大环内酰胺类为由链丝菌(Streptomyces mediterranei) 发酵产生的一类抗生素， 天然利福霉素有A、B、C、D、E， 均为碱性，性质不稳定。 研究较多的为rifamycin B。 利福平　Rifampin 体内代谢 Rifamycins 结构改造 衍生物 其它抗结核抗生素 其它抗结核的抗生素： 环丝氨酸(Cycloserine) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉素(Capreomycin) 祝 进步 * Chemotherapeutic agents 学习要求： 掌握各类药物的主要类型及基本药物 掌握左氧氟沙星、氟康唑、利巴韦林的结构、性质和应用。 结核杆菌和结核病 结核分枝杆菌(M.tuberculosis)，俗称结核杆菌，是引起结核病的病原菌。 可侵犯全身各器官， 但以肺结核为最多见。 结核病至今仍为重要的传染病。 估计世界人口中1/3感染结核分枝杆菌。 据WHO报道，每年约有800万新病例发生，至少有300万人死于该病。 利福平 链霉素 卷曲霉素 卡那霉素 环丝氨酸 紫霉素 抗结核抗生素 异烟肼 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 氨硫脲 对氨基水杨酸 乙硫异菸胺和丙硫异菸胺 合成抗结核药 代表药物 结构类型 抗结核药物主要类型 对氨基水杨酸 对氨基水杨酸类 吡嗪酰胺 烟酰胺类 乙硫异酰胺 丙硫异酰胺 硫酰胺类 司氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 喹诺酮类 盐酸乙胺丁醇 乙胺丁醇 异烟肼 氨硫脲 异烟肼及其衍生物 代表药物 结构类型 合成抗结核药的种类 化学名：4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide 异烟肼(Isoniazid) Rimifon 雷米封 前药 在体内被内源性的酶催化氧化激活， 转化 为具有酰化能力的活性物质， 在结核分支杆菌的酶系统发挥作用。 氨硫脲(Thioacetazone) 异烟醛缩氨硫脲 Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone 1952年，抗结核药物研究 含有-NH-CH=S-基团的化合物 异烟肼 Isoniazid 制药过程，受到光、重金属、温度、pH等因素影响 ★ 异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。 弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。 与硝酸银作用， 也被氧化为异烟酸， 析出金属银 口服后迅速吸收， 食物和各种耐酸药物（尤其是含铝的耐酸药物） 可干扰或延误吸收——空腹 肝毒性：肝蛋白的酰化，引起肝坏死 1 2 所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid。 异烟腙(Ftivazide ) 葡烟腙 (Gl