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药物治疗不良反应及处理肿瘤内科 胡夕春化疗发展的历史 始于二十世纪四十年代：氮芥治疗淋巴瘤；氨喋呤治疗急性淋巴细胞性白血病五十年代：氟尿嘧啶（5-Fu）、6巯基嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、放线菌素D等。甲氨喋呤治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。六十年代：长春花碱、阿霉素、阿糖胞苷、博莱霉素、顺铂；细胞动力学和药代动力学研究；儿童急淋、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，开始了其他实体瘤的化疗。证明了联合化疗优于单药。七十年代：一些肿瘤的联合化疗方案更趋成熟八十年代，异长春花碱、紫杉醇，进行耐药机制研究、生物反应调节剂提高化疗疗效的研究、免疫治疗与化疗合用的研究。九十年代：粒细胞集落刺激因子（G-CSF），大剂量化疗加G-CSF支持的外周血干细胞移植技术（淋巴造血系统恶性肿瘤，部分化疗敏感的实体瘤）。近年研究的新热点：靶向治疗（利妥昔单抗和曲妥珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂）化疗晚期内分泌辅助治疗 靶向新辅助乳腺癌的内科治疗手段抗肿瘤药物药代动力学吸 收生物利用度临床上用来反映药物吸收的程度吸收不良或首过代谢增强均可降低药物的生物利用度肿瘤病人通常存在各种改变药物吸收的因素吉非替尼和拉帕替尼Cytochrome P450 2D6 Activity Predicts Adherence to Tamoxifen TherapyJ. Rae et al – Abstract #77CYP450 2D6 is a liver enzyme responsible for converting tamoxifen to its more active metabolite endoxifenCaucasians and Western Europeans% populationCYP2D6 activity1–2Ultra metabolizer70Extensive metabolizer20Intermediate metabolizer~8Poor metabolizerNCCTG trial 89-30-52 results: women with less active 2D6 alleles had a shorter time to relapse, suggesting the hypothesis that 2D6 activity decreases adherence to therapy by increasing adverse effects such as hot flashes11. Goetz et al. J Cin Oncol 2005; 23:9312-9318抗肿瘤药物药代动力学排 泄肾和胆汁是药物排泄主要途径。如果某药主要是从肾清除的话，肾功能降低的患者要考虑减少其剂量。肾小管的重吸收和分泌作用在药物排泄过程中也很重要。胆汁排泄涉及一些传递系统，其中包括P-糖蛋白。抗肿瘤药物药代动力学排 泄从胆汁分泌的物质在小肠可以重吸收，于是形成肠肝循环。另外，那些代谢成为葡萄糖醛酸苷的药物，也可有肠肝循环，因为在肠道内有细菌的B-葡萄醛酸苷酶。血清胆红素常用与调整被肝清除的药物剂量，但血清胆红素仅是排泄障碍的一种标志，与肝代谢障碍关系不明显。嘌呤合成嘧啶合成抗嘌呤药抗叶酸药抗嘧啶药核苷酸Ara-c5Fu、FT207、UFT、5’-DFUR、卡培他滨抑制DNA聚合酶抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶HUMTX抑制核糖核苷酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶PCB烷化剂、MMC、DDP、BCNU、CCNUDNA引起DNA碎裂与DNA交叉联结，破坏DNABLM喜树碱类、鬼臼毒素类转录复制引起DNA单链断裂抑制拓扑异构酶ACTD、柔红霉素、ADM、EPI、Mx插入DNA，干扰转录mRNADNA三尖杉酯碱翻译长春碱类、秋水仙碱、紫杉类干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成干扰微管蛋白，抑制有丝分裂氨基酸蛋白质细胞分裂L-ASP分解门冬酰胺抗癌药作用机制抗肿瘤药物的常见毒性局部反应⑴局部药物渗漏后的组织反应对于药物外渗后应立即停止输液，抬高肢体保留针头，尽量回抽外渗的药物。局部给予相应的解毒剂，并按不同需要局部冷敷或热敷。外渗部位避免压迫。及时报告和记录。抗肿瘤药物的常见毒性局部反应⑵栓塞性静脉炎静脉炎的处理以预防为主:药物应有一定的稀释度、合理的滴速。强刺激性药物宜深静脉置管给药。局部热敷或中药外敷有助于减轻症状和恢复。全身反应变态反应局部反应沿静脉出现的风团、蕁麻疹或红斑常见于ADM、EPI给药后，使用氢考、地塞米松后可缓解，反应消退后仍可继续用药。全身反应颜面发红、蕁麻疹、低血压、紫绀等，严重的可引起休克。易引起过敏反应的抗肿瘤药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒类等。 \靶向药物HFS1靶向药物HFS2化疗药物H