稳定性研究20110320上海--ppt.ppt

化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析; ;主要内容;(一) 稳定性研究目的及意义;制备工艺研究;(二)稳定性研究的基本内容和特点;(1) 影响因素试验的作用 ;;;;;;杂质鉴定;实例. XXXX注射液; (2) 试验的一般要求 ;;;;  ;;;美FDA关于“稳定性指导原则草案”（1998年6月发表）;;;;2. 加速试验;(1) 试验的目的;(2) 试验的一般要求;;;;;3. 长期试验;(1) 试验的目的;(2) 试验的一般要求;;ICH/WHO关于长期试验和加速试验条件的新规定（2003年2月）;;;对我国气候带和稳定性试验条件的思考; ;(三) 稳定性研究的内在规律; 中国的要求：药品上市二报二批。 申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用样品的稳定 申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期。 上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，确定最终的有效期。 在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。;（四）稳定性研究须关注的几个问题;1. 对样品的要求;ICH关于原料药及其制剂的稳定性指导原则（Q1A）最新修订稿; 中国药典2010年版---- 规模: 原料药: 供试品应是一定规模生产的,供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量, 原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 制剂: 供试品应是放大试验的产品,其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如:片剂、胶囊剂每批放大试验的规模, 至少应为10000片(粒) 。大体积包装的制剂如静脉输液等,每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量, 根据情况另定。 ;特别关注:;2. 考察项目的设置;;影响物理稳定性的有关因素;;影响化学稳定性的有关因素;;影响微生物学稳定性的有关因素;;;药物稳定性重点考察项目;;;;注射剂--- 应增加无菌、热原或细菌内毒素 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂--- 注意考察多次使用后的微生物学指标;;3. 放置条件的选择;塑料瓶装滴眼液、滴鼻液、塑料软袋（多层非PVC共挤袋）装注射液等。 此类产品的稳定性试验应在较低的相对湿度条件下进行，以验证是否存在水分/溶剂的丢失。 加速试验：40℃±2℃、RH20% ±5% 长期试验：25℃±2℃、RH40% ±10% 或 30℃±2℃、RH35% ±5% ;4. 考察时间点的设置;;5. 对分析方法的要求;6. “显著变化”的概念;;;7.需重新配制使用药品的稳定性要求; 如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化钠注射液中稀释以后使用: 考察时间: 6－8小时，取样时间点可设置为: 0、0.5、1、2、4、6、8小时， 考察指标可选择: 性状、颜色、pH、有关物质、5－羟甲基糠醛、含量等。;应考察临床拟配伍使用的溶液 考察时间应涵盖预定的临床使用时间 相关信息写入说明书 考察指标应与产品的特点相适应;8.多剂量包装产品拆封后的稳定性考察： ;;;9. 对包装材料/容器的研究;研究思路;;;; (五)稳定性研究结果的评价;1. 保存条件的确定; 中国药典凡例中对常用的 8个贮存条件的规定;;保存条件的确定;2. 包装材料/容器的确定;3. 有效期确定;;（六）常见问题分析 1、申报生产时稳定性研究用样品批量规模过小。 2、考察项目设置不合理 由于稳定性研究需要较长的时间，为避免时间上的浪费，在试验之初就应仔细设计考察项目。 重点---需提供有关物质考察结果。 如:头孢类抗生素注射液考察项目应包括性状、pH、溶液的澄清度与颜色、??关物质、可见异物、聚合物、水分、无菌、细菌内毒素和含量等指标，以分析药品稳定。 ; 3、试验的包材选择不合理 加速试验和长期试验应采用模拟上市的包装材料进行，即稳定性研究样品的包装应和预计上市产品采用的包装一致。 4、分析方法不合适 稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。 需提供方法学研究资料。 ; 5、稳定性研究结果描述模糊及未提供图谱 稳定性结果不能采用“符合规定”、“小于X％”等表示，要有具体的数据。图谱要清晰，标记要清楚。 6、进口药申请注册时稳定性研究资料中的问题: --申报资料未按中国的申报要求进行整理，图表没有翻译，资料凌乱，不提供图谱，未提供需要的配伍试验，开封后可以使用的稳定性研究资料; ---国外上市产品是多个规格，多种包装，而在中国申请注册只是其中1-2个规格，一种包装，应将需要的内容单独进行整理; ;;;;;;谢 谢！Email