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神经连接性与功能恢复 中国康复研究中心 100068 朱镛连 神经连接性与功能恢复 1 神经连接性 2 Nogo与再生连接 3 不是连接 胜似连接 4 突触调整与神经连接 1 神 经 连 接 性 神经连接性（1） 定义： 单个神经细胞是不能起作用的，它必须有连接。特别是在损伤后，新的连接是神经系统功能的重组和形成的新的能力，这也就是神经的可塑性。许多这样的连接改变是适当的，使我们足以应付环境中的各种变化，这也就是连接的重要性。 更多的连接或不正确的连接就造成异常的不适应。有肌张力的增高，癫痫发作和有名的“鳄鱼泪”。 神经连接性（2） 几种化学性突触 示 轴－树突、轴体－突触、轴 －轴突触 轴突和树突的远端的生长 圆锥受引导信号吸引－目的地 成活化突触或静止突触 连接总数脑中达1014 神经连接性（5） 连接性的抑制 神经损伤后，携带神经营养因子的基因移植于损伤处，希望能成为新的连接（只要细胞不死，轴突、树突可以发芽，形成新连接） 但由于CNS微环境不利于再生，CNS少突胶质细胞髓鞘产生NGIF多，抑制轴束生长 问题是轴束生长只进入移植区而不通过它，不能与远端细胞连接 2 Nogo 与 再 生 连 接 Nogo与再生连接（1） Schuell 和 Schwab（1990）的实验 Nogo与再生连接（2） 在成年的CNS轴束髓鞘中含有不同的抑制分子髓鞘相关糖蛋白（myelin-associated glycoprotein），它们是抑制分子，相当于Schuell和Schwab实验中的崩介素，现在我们称它们为NogoA到C Nogo－A抑制因子，Nogo-A髓磷脂相关蛋白（MAG），少突胶质细胞-髓磷脂糖蛋白（Omgp）与Nogo受体（Nogo receptor，NgR）结合后即有抑制成熟CNS中轴束再生和诱使生长圆锥崩解作用 。NgR因而是CNS中以上三种髓磷脂相关轴束生长的抑制蛋白的共同作用靶点。 干预NgR可以同时影响Nogo-A,MAG和Gmgp对轴束生长的抑制作用。采用Nogo蛋白及其实体NgR抗体或者拮抗体因而能促进CNS轴束生长。 Nogo与再生连接（3） Nogo在CNS中广泛表达，Nogo-A只存在于分化的少突胶质细胞表面和存在于神经元核周体，质膜和细胞核中。在脊髓损伤后，少突胶质细胞和髓磷脂释放出细胞Nogo-A到细胞外基质（抑制轴束再生）。它与受体NgR结合就改变了生长锥体的形态，最后导致生长萎缩 Nogo-A在CNS损伤和在缺血后在抑制轴索再生上也起作用 围绕损伤处的胶质瘢疤是一种硫酸软骨素蛋白多醣也阻碍接通，必须抑制它。 Nogo与再生连接（4） Schuell 和 Schwab（1990）的实验证实IN-1是针 对 Nogo－A的抗体是生长圆锥有一定的生长。在目前发现针对Nogo-66氨基酸序列设计的NgR竞争性拮抗剂NEPI-40蛋白,不仅可阻断Nogo-66与NgR结合，而且还可以阻断他们介导的生长圆锥崩解作用，能明显促进受损的CNS轴束生长及功能恢复。但由于恢复还受到其他因素影响，不能起大作用。 可通过细胞内途径增加cAMP,灭活Rho等可改善NgR的髓磷脂相关抑制作用。通过活化信号途径可以将髓磷脂相关抑制因子对生长圆锥的排斥和抑制作用转化为吸引及其促生长作用。 对NgR的基因干预也在研究中，基因治疗的RNA干扰（RNAi），使NgR基因沉默，阻断抑制因子传道通路。使RNAi下调髓磷脂相关抑制物受体NgR的基因表达，以减少损害后神经轴束的崩解，使轴束再生。 Nogo-5再生连接(5)