11-16 药物性肝损害小讲课ppt.pptVIP

认识甘草 　 《神农本草经》记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。 1 * 1 * 1 * 1 * 甘草酸制剂概述 ?甘草酸是甘草的主要药理成份 ?由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄 糖醛酸组成 ?以18α和18β两种异构体形式存在 ?甘草酸制剂具有多种药理作用 1 * 甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤 甘利欣防治放化疗期间肝损伤的临床观察 《河南诊断与治疗杂志》1999；13；1 甘草酸二铵注射治疗抗结核药物性肝损伤疗效观察 《中国医院药学杂志》 2003；23；12 1 * 甘草酸粗提混合物 以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂 天然甘草酸二铵盐 天然甘草酸单铵盐 强力宁 美能 甘利欣 天然甘草酸手性异构体镁盐 第一代 第二代 第三代 第四代 甘草酸制剂的研发历程 1 * DILI的预后 1 * 急性DILI预后良好； 慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤； 胆汁淤积型DILI停药3个月～3年恢复； 少数患者预后不良； 药物性ALF/SALF病死率高。 监 测 1 * 无明显肝毒性的药物不需要监测。 有肝毒性可能的药物需要密切监测。 肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。 ALT升高超过正常值上限2～5倍，但无临床症状，2～4周监测血清生化指标。 ALT升高超过正常值上限3倍，TBIL升高超过正常值上限2倍，ALP正常，提示肝细胞性黄疸，立即停药。 ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性肝损伤，立即停药 药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异体质性肝毒性两种； 药物性肝损伤的诊断较为困难； 药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂； 总 结 1 * 1 * 药物肝毒性是越来越引起人们关注的问题，据报道600多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病。其中在所有的药物不良反应中，药物引起的肝病或肝毒性总体上占3-9%。实际上，亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物性肝病更多见，不少药物常可造成肝组织学和（或）生化改变，但无明显的临床表现。 * 一种药物引起肝毒性的发生率很难估计，因为有些肝损伤没有临床表现。文献报道和临床试验中的肝脏药物不良反应不能准确反映实际临床用药中的情况。一般来说，每种药物造成的药物性肝病的高率估计为每治疗10万例病人中出现1-10例。有些药物的发生率比较高，如异烟肼和氯丙嗪等。 * 药物性肝病的易患因素很多，不同种类的药物，易患因素也不相同，最常见的易患因素从宿主角度讲有年龄、性别、遗传、营养状态、合并症和酗酒等。从药物的角度看，易患因素有剂量、合并用药等。 影响药物代谢因素 遗传因素 药酶的诱导和抑制作用 肝脏疾病对药物代谢的影响 年龄 饮酒 饮食 性别 药物相互作用 遗传因素 1977年Mahgoub报道异喹呱： 快羟化 —快代谢—野生型P450 2D6基因 慢羟化 —慢代谢—突变型P450 2D6基因—表达产物酶分子的改变—代谢缺陷 异烟肼、对氨基水杨酸： 快乙酰化—清除快—半衰期短——多发周围神经炎少 慢乙酰化：相反 近年研究发现，由于遗传变异所致药物代谢酶类的多态性是药物作用个体差异的分子基础。这种多态性属常染色体遗传 药酶的诱导和抑制作用 酶诱导作用：某些亲脂性药物或外源性物质可使肝内药酶的合成加速或活性增加，从而对其他药物的代谢能力增强，也称为酶促进作用。 使受影响的药物代谢加速，半衰期缩短，药效减弱或消失； 诱导药酶加速其自身代谢，产生明显的耐药 有时可造成药物性肝损伤或化学致癌。 药酶的诱导和抑制作用 酶抑制作用：有些药物通过抑制肝微粒体酶，使另一个药物的代谢延迟，从而使药物的作用时间延长或加强，甚至发生中毒，称为酶抑制作用。 作用：使药物敏感性增加或联合用药产生协同作用。 肝脏疾病对药物代谢的影响 入肝血流量减少，直接进入体循环，血药浓度增加，作用增强。 主要经肝代谢的药物清除变慢，微粒体酶合成减少，活性降低，药物代谢速率慢，在体内蓄积，产生毒性作用。 药物与血浆蛋白结合减少，大多数药物与白蛋白结合然后被运送到肝脏代谢。 年龄对药物代谢的影响 新生儿肝微粒体酶氧化活性及葡萄糖醛酸转移酶活性低，血浆中白蛋白含量相对少，使相关药物代谢发生障碍。 随着年龄的增长，肝脏血流量、肝微粒体酶的活性、血浆蛋白含量及药物结合能力均下降。老年人对药物的耐受力普遍低下，易发生毒副作用。 性别对药物代谢的影响