耐药性产生机制与新药开发2011PPT.ppt

*;*;*;*;*;*;*; ;2000 甘氨酰四环素;抗菌药应用与耐药性发展;二、抗菌药物在动物上使用的潜在后果;抗菌药物;抗菌药物在动物上使用的潜在后果;;耐药菌株从动物传染人;Salmonella E. coli Fluroquinolones 3rd Cephalosporins Aminoglycosides Sulphonamides Campylobacter Fluroquinolones Macrolides ;The New England Journal of Medicine, 341(19), pp. 1420-1425.;Fey等2000年报道了美国western Nebraska一例由牛传给儿童的头孢曲松耐药沙门氏菌DT104感染的病例。这是首次报道家庭获得耐药菌。;高耐氨基糖苷类药物的肠球菌通过食物链从动物到人;耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）从宠物到人;各国动物细菌耐药性监测系统;美国耐药性监测系统 NARMS;*;NARMS 1996年建立 Food and Drug Administrations Center for Veterinary Medicine (FDA CVM) U.S. Department of Agriculture (USDA) Centers for Disease Control and Prevention (CDC);耐药性监测菌来源： 人和动物临床分离菌 健康动物来源菌 生的动物性食品 零售肉制品 菌种： non-typhoid Salmonella Campylobacter E. coli Enterococci;*;固有耐药(intrinsic resistance) 基于药物作用机制的一种内在的的耐药性，又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传。  如: 肠道阴性杆菌 ---- 青霉素  绿 脓 杆 菌 ---- 氨苄西林  获得性耐药(acquired resistance) 不具有固有耐药，耐药基因是后天获得的;细菌获得性耐药的来源;在抗菌药选择性压力下细菌发生基因突变;质粒 plasmid;*;*;*;1. 转化 （Transformation） Uptake of “naked” DNA 2. 接合 （Conjugation） Plasmid transfer Conjugative transposons 3. 转导 （ Transduction） phage delivers DNA to cell ;转 化;接 合;转 导;细菌耐药的生化机制;细菌耐药机制示意图;各类抗菌药物的耐药机制;ESBLs;氨基糖苷类 钝化酶 乙酰转移酶（AAC），使游离氨基乙酰化； 磷酸转移酶（APH），使游离羟基磷酸化； 核苷酸转移酶（AAD）或腺苷酸转移酶（ANT） 药物摄入减少 靶位改变（16S rRNA甲基化酶）;*;甲基化酶;1.染色体介导耐药 靶位改变：DNA旋转酶改变 药物摄入减少：主动外排和膜孔蛋白缺失，NorA、NorM 2.质粒介导的耐药机制（PMQR） Qnr蛋白：质粒介导，与DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ DNA 结 合，保护酶不被喹诺酮类抑制 氨基糖苷乙酰转移酶的变异蛋白（AAC(6’) -Ib-cr）：质粒 介导，乙酰化含有哌嗪环的环丙沙星和诺氟沙星,灭活药物。 QepA外排泵：quinolone efflux pump ;*;*;*;大环内酯类 抗生素活性分子被钝化 大环内脂类抗生素钝化酶：红霉素酯酶（ereA,ereB）。 林可霉素钝化酶：linA和linA’基因。 抗生素作用靶位发生变异（核糖体50S亚基改变） 23S rRNA 发生改变：23S rRNA甲基化酶由红霉素核糖体甲基化基因erm编码，使23S rRNA甲基化。 核蛋白发生改变：L22和L4基因发生突变。 23S rRNA 发生突变 主动外排：mef、msr基因介导;四环素类 药物外流加快，在细菌体内积蓄减少：由编码外排基因的质粒或转座子引起，tetA-E(G-), tetK和tetL（G+）； 核糖体30S亚基改变：由编码核糖体保护蛋白(RPPs) 的基因tetM 和tetO 表达引起，位于质粒或转座子上。 灭活或钝化四环素的酶：tet（X）;酰胺醇类 灭活酶：乙酰转移酶Cat 泵出机制： cmlA：氯霉素， cmlA蛋白与四环素耐药泵出蛋白有一定水平的相似性。cmlA蛋白位于细菌内膜，并通过主动泵出使氯霉素在菌体内的含量