医学论文-TGFβ-Smads信号转导途径与肿瘤发生发展的关系.docVIP

医学论文-TGFβ/Smads信号转导途径与肿瘤发生发展的关系 转化生长因子β(Transforming growth factor，TGFβ)信号传导通路在发育和生长过程中有重要作用。通路中任一环节的变化，都会导致信号转导异常，可能与肿瘤发生、发展及肿瘤的转移有密切关系［1］。Smads蛋白是TGFβ惟一的作用底物，能把TGFβ信号从细胞外传递到细胞核的中介分子，是该信号通路中的关键步骤［2］。因此深入研究TGFβ/Smads信号转导途径与肿瘤发生发展的相关性，对肿瘤转移的防治有重要意义。 ??? 1? TGFβ超家族及其受体 ??? 1.1? TGFβ超家族 ??? TGFβ超家族包含许多种结构上相关的多肽段生长因子，包括：TGFβ亚型，activins/inhibins(激动子/抑制子)，骨形态发生蛋白(Bone morphgenetic proteins，BMPs)，苗勒抑制素(Mullerrian inhibiting substance,MIS)等。TGFβ有5种异构体形式，哺乳动物体内只有TGFβ1～3 3种。大量文献［3-4］ 报道，TGFβ超家族在调节细胞的生长、分化、凋亡、黏附、细胞外基质合成与沉积、胚胎发生和组织修复、炎症反应及纤维化中起着重要的作用。信号转导异常与肿瘤的发生有着密切的关系。 ??? TGFβ在肿瘤组织中起到了一个复杂的双向作用。肿瘤发生早期，TGFβ通过其广泛的多细胞抑制起到一个肿瘤抑制子的作用，而在肿瘤形成后，则起到促其增殖作用［1］。这可能是由于TGFβ信号的胞内介导子在肿瘤组织中失活造成TGFβ的增殖抑制作用减低，导致肿瘤的发生，而TGFβ自身又反馈性的表达增高。增高的TGFβ虽失去了抑制肿瘤的生长作用，却没有丧失对免疫细胞(NK细胞，LAK细胞等)的抑制作用，因此造成肿瘤细胞发生免疫逃避，从而促进肿瘤细胞的浸润和转移［5］。 ??? 1.2? TGFβ受体 ??? TGFβ与受体结合是信号传导的第一步，现在认为在细胞膜表面存在着4种TGFβ受体， 受体Ⅰ、Ⅱ具有丝/苏氨酸蛋白激酶的活性，其介导了两步磷酸化级联。TGFβ家族成员首先与受体Ⅱ结合并激活，再与受体I结合形成复合物，并通过磷酸化途径激活受体I。受体I、Ⅱ可通过其结构区分，如：受体Ⅰ有一个短的胞内片段和一个与激酶区域紧紧相连的GS区域。在这段约30个氨基酸的区域中包含一个甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的序列TISGSGSG，GS区域的磷酸化和受体Ⅰ、Ⅱ的激活在TGFβ信号中有非常重要的作用［6］。受体Ⅲ是由853个氨基酸组成的蛋白多糖，具有特征性的膜镶嵌结构，可作为TGFβ的胞外储存库，调节活性TGFβ与受体复合物间的接触［7］。 ??? 2? Smads蛋白在TGFβ信号转导中的作用 ??? 2.1? Smads蛋白亚家族 ??? Smad是Mad和Sma蛋白及其类似物的统称。至今在哺乳动物已经分离鉴定的Smad蛋白有9种，用Smad1～9表示。Smad蛋白分子量为(4～6)×104，其一级结构分3个功能区：高度保守的N区(MH1)和C区(MH2)及富含脯氨酸(Pro)、序列长度不一的中间连接区(L)。MH2是功能效应区，MH1是MH2的功能抑制区。Smad蛋白的MH1与IVIH2以结合状态存在，当受体与配体结合被活化后两者解离，形成Smad复合体向核内移行，在此引起靶基因的转录［8］。 ??? 根据其结构和功能不同可分为3类：①受体特异型Smad(receptorspecific Smad，RSmad)，由受体Ⅰ所激活的Smad蛋白，包括Smad1、2、3、5、8等，他们在TGFβ超家族信号传递中发挥作用。②共同型Smad(common mediator Smad，CoSmad)，在人类中是Smad4，当受体特异型Smad被磷酸化后即与受体Ⅰ分离，Smad4便与受体特异型Smad在胞质中结合形成杂聚体，然后转位至细胞核内调节靶基因的转录。③抑制型Smad(inhibitory Smad，ISmad)，包括Smad6、7，在TGFβ信号传导过程中起到负调节的作用。Smad7与受体特异型Smad竞争性地与受体Ⅰ相结合，由于Smad7与受体Ⅰ的亲和力大于RSmad，它可以完全抑制RSmad与受体Ⅰ相互作用和磷酸化，从而抑制信号的传递。Smad6是TGFβ超家族中BMP信号系统的抑制因子，它除了可以抑制受体特异型Smad与受体I相结合，还可以通过与Smad1相互作用来阻止Smad1和Smad4的结合，抑制信号的传递。 ?? 2.2? TGFβ信号通路传导过程 ??? TGFβ首先与受体Ⅱ结合并将其激活，再与受体I结合通过磷酸化途径激活受体Ⅰ，活化的受体Ⅰ依次磷