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医学论文-肺癌血管生成以及抗血管生成治疗 【摘要】? 肺癌与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。 【关键词】? 肺癌? 血管生成? 抗血管生成 ??????? 肺癌（Lung cancer）是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。1971年，Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加[1]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。 ??????? 一? 肺癌血管生成调控 ??????? 1.VEGF 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的 VEGF 家族成员包括：VEGF-A（VEGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E和胎盘生长因子（PIGF）。其中VEGF 被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用[2]。VEGF 为低氧诱导的生长因子，分子质量为 34～46 Ku，由于其 mRNA 拼接不同，其有五种形式：VEGF121， VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以 VEGF165 较为常见，而且生物学活性最强。VEGF 和其两个高亲和力受体 VEGFR-1 或者 Flt-1（Fms-like tyrosine kinase），及 VEGFR-2 或者Flk-1（Fetal liver kinase）/KDR （kinase insert domain-containing receptor）结合，结合以后其受体通过自身二聚化、磷酸化激活而介导信号转导。VEGF 可以使血管床的通透性增加，促进内皮细胞分裂、增殖、迁移和运动，刺激新生毛细血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移。 ??????? 2.EGFR 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是 ErbB 家族成员之一，分子量为170kDa，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR 通过细胞外区结合特异性的配体诸如 EGF、TGF-α等而被激活，配体与 EGFR 结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子的激活，介导下游不同信号通路，比如 ras–raf–MAPK，STAT，PI3K–Akt 等通路的激活，从而引起肿瘤细胞的增殖、扩散转移及凋亡的抑制。 ??????? 3.蛋白水解酶 与血管生成和肿瘤生物学行为有关的蛋白水解酶主要有基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）、纤维蛋白溶酶原激活物（plasminogen activator, PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase type plasminogen activator, uPA）和组织金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP）等。MMP 家族成员众多，但以间质胶原酶 (MMP1)、明胶酶 A（MMP 2）、基质分解素–1（MMP3）和明胶酶 B（MMP9）最为常见。MMP 参与细胞外基质的降解，促使内皮细胞的迁移，血管生成，并在肿瘤的侵袭性生长和转移方面，发挥了至关重要的作用[3]。纤维蛋白溶酶原激活物除与 MMP 的作用基本一致外，尚有促进 VEGF、bFGF 和 TGFβ 的血管生成调节作用。TIMP 能促进细胞增殖，但对血管内皮细胞的迁移和新生血管的生成有抑制作用。 ??????? 4.COX-2 环氧合酶（Cyclooxygenase, COX）是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的关键酶，它包括两种