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医学论文-Ⅳ型胶原酶与肿瘤的侵袭和转移

医学论文-Ⅳ型胶原酶与肿瘤的侵袭和转移 【关键词】? Ⅳ型胶原酶 肿瘤 侵袭和转移 ?肿瘤的发生是一复杂过程,包含了血管生成、肿瘤侵袭与转移等多个步骤。在此过程中,肿瘤细胞分泌许多蛋白水解酶以降解基底膜和细胞外基质(extracellular matrix,ECM)[1]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)就是其中一类Zn2+ 依赖的内源性蛋白水解酶[2]。Ⅳ型胶原酶是MMPs家族的一个成员,主要降解细胞外基质中的Ⅳ型胶原成分,与肿瘤的侵袭和转移关系密切,是近年来国内外研究的一个热点[3]。 ??? 1? 肿瘤的侵袭转移及与之有关的基质降解酶 ??? 肿瘤侵袭和转移是一个主动过程,这一过程可以概括为三个步骤:(1)肿瘤细胞与细胞外基质成分粘附;(2)肿瘤细胞释放或诱导释放蛋白水解酶,降解细胞外基质;(3)降解区域肿瘤细胞在趋化因子引导下迁移。完善的细胞外基质和基底膜可以限制肿瘤细胞的浸润和转移。在组织学上,基底膜完整性的破坏被认为是恶性肿瘤侵袭开始的一个标志。肿瘤细胞合成及分泌大量基质降解酶。降解细胞外基质是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤。细胞外基质和基底膜重塑是癌细胞侵袭转移过程中的关键环节,需借助于蛋白降解酶的表达和激活[4]。目前所知与肿瘤侵袭、转移有关的基质降解酶有两大类:蛋白酶类和糖苷酶类,前者主要降解细胞外基质中的蛋白成分,如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白及蛋白聚糖中的核心蛋白部分,后者主要降解其中的糖蛋白及蛋白聚糖中的多糖链。现已识别与肿瘤细胞降解ECM有关的蛋白酶类有四种:丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和MMPs。它们能够降解基质成份,并具有不同程度的特异性。基质金属蛋白酶是一组重要的细胞外基质降解酶,它通过对细胞外基质中不同成份的降解,在肿瘤侵袭转移中起关键性作用[5]。 ??? 2? Ⅳ型胶原酶的结构 ??? 作为MMPs家族的重要一员,Ⅳ型胶原酶包括明胶酶A(gelatinase A,MMP2)、明胶酶B(gelatinase B,MMP9),除含有MMPs 家族所共有的氨基末端和锌离子结合区域外,MMP2 和MMP9 在催化部位间均含有区别于其他MMP的类似Ⅱ型类纤粘连蛋白(fibonectinlike type Ⅱ)的明胶结合部位,而两者之间的差别在于MMP9多一段富含脯氨酸长度为54个氨基酸残基的与Ⅴ型胶原α2链同源的序列。它们主要作用底物分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型明胶,Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原、纤粘连蛋白、弹性蛋白(MMP2);Ⅰ、Ⅴ型明胶,Ⅳ、Ⅴ型胶原(MMP9)。 ??? 3? MMP2基因及其表达和激活的调节 ??? MMP2基因位于人类染色体16q21,由13个外显子和12个内含子所组成,结构基因总长度为27 kb,与其他金属蛋白酶不同,MMP2基因5旁侧序列促进子区域含有2个GC盒而不是TATA盒。MMP2以前酶原的形式由多种细胞分泌,如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和恶性肿瘤细胞等。与其他金属蛋白酶相似,MMP2分子含有氨基末端片段、金属结合片段及羧基末端片段,其中带有高度保守序列PRCGV/NPD的氨基末端具有一个不配对的半胱氨酸残基,该残基与激活位点的锌原子相互作用介导着MMP2的前状态;金属结合片段是公认的锌结合部位,其含旁侧有2个组氨酸的保守序列HEGH;羧基末端具有类似凝血酶的片段,该片段的具体功能尚未明确。此外,MMP2还具有一个58个氨基酸残基组成的明胶结合片段。目前认为,MMP2活性调节发生于基因转录、前酶原的激活、细胞表面的结合以及与来源于肿瘤或宿主细胞的MMP抑制剂的相互作用等多个不同的水平[6]。 ??? 4? MMP2与肿瘤侵袭和转移关系 ??? MMP2与人类肿瘤的侵袭有关,活化的MMP2定位于细胞穿透基质的突出部位,估计其有“钻头”的作用。通过转染MMP2的激活因子膜结合型MMPs,能增强肿瘤细胞穿过基底膜基质的功能。体外实验结果显示,ras基因诱导的恶性肿瘤细胞株的MMP2表达增加,激活MMP2的单克隆抗体能促进A2085细胞株的侵袭能力,而抑制MMP2的单抗则使A2085细胞株穿透重组基底膜的能力明显减弱。TIMP2对肿瘤侵袭转移的抑制是MMP2与肿瘤侵袭转移相关性的又一佐证,正常或早期的前列腺癌MMP2/TIMP2值接近1.0,而重症或晚期的肿瘤该比值却分别达到了3.3、2.8[7]。TIMP2过度表达,能抑制转移性ras转化小鼠胚胎成纤维细胞裸鼠静脉注射后肺转移灶的形成,以及体内肿瘤的生长速度和癌细胞的浸润特性。另外有研究表明,MMP2 在甲状腺癌、癌旁组织和良性病变的阳性表达率比较差异有统计学意义(P 0.05)[8]。然而,有研究表明MMP2表达仅

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