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成年神经再生机制 【摘要】长期以来，医学界一直认为，神经细胞属于一种永久细胞，缺乏再生能力，神经损伤是不可逆转的。尽管早期有许多学者指出，哺乳动物可能具备成年神经再生的能力，但是由于检测技术的落后，这些假说迟迟未能得到证实。近年研究表明，近年来一系列科学研究表明，成年啮齿类和灵长类海马、嗅球等部位可产生新的神经元，神经再生持续于其整个成年期，成年神经再生受多种内源性和外源性因素调节，这些机制动态地影响神经再生的不同阶段。 【关键词】神经再生 神经再生物质 神经再生机制 1 前言 2 神经再生的调节 成年脑内神经再生受多种内源性和外源性因素的调节。这些因素动态地影响神经再生的不同阶段,包括增殖、分化、迁移、突触形成和新生神经元存活。因此,对神经再生的调节是在神经发生每一阶段不同效应的总和。 2.1 神经营养因子 神经营养因子包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素3(NT-3)，以及神经营养性细胞因子如睫状节神经营养因子(CNTF)和IL-6等。FrielingBdorf等研究发现，在小鼠侧脑室注入BDNF可增强其室管膜下区(SVZ)神经再生，BDNF敲除的转基因小鼠神经再生能力降低；BDNF也可介导其他因素调节海马神经再生．，如丰富环境和饮食限制可上调BDNF表达，促进海马神经再生；缺乏NT-3表达的大鼠海马区细胞分化能力下降，缺乏NT-4表达的大鼠无海马神经再生；在成年鼠脑内直接注入CNTF可增加颗粒下层(SGZ)细胞增殖，而连续在其侧脑室注入NGF则对SGz细胞增殖无影响(可增强细胞存活)。 2.2 神经递质系统 2.2.1 谷氨酸 源于内嗅皮质的谷氨酸能纤维汇聚于海马齿状回，大鼠损伤内嗅皮质3d后其海马细胞增殖不受影响，但新生神经元存活增加。N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂MK-801可增加成年海马神经再生，海马区注入兴奋性递质可抑制神经再生。 2.2.2 多巴胺 投射到SGZ区的多巴胺能纤维可调节神经再生。制作帕金森病模型时，在大鼠脑内注射1-甲基-4-苯1,2,3,6-四氢吡啶，可选择性地破坏其多巴胺能神经元，降低SGZ区表达细胞周期标记蛋白——增殖细胞核抗原细胞数量。如采用可卡因治疗此类大鼠，阻断多巴胺再摄取，则可降低SGZ细胞增殖。 2.2.3 5-羟色胺(5-HT) 5-HT调节海马神经再生的作用十分重要。Wang等研究显示，对雌性大鼠给予5-HT合成抑制剂对氯苯丙氨酸(PCPA)或5-HT神经毒性物质5,7-双羟色胺，可减少其体内5-HT，降低内源性神经干细胞(NSCs)增殖；在其海马内植入胚胎的5-HT神经元，可阻止NSCs增殖降低；给予抗抑郁药氟西汀降低5-HT再摄取，可增加大鼠海马神经再生。也有研究发现，对雄性大鼠给予PCPA并不影响其海马细胞增殖，说明雌激素在神经再生中起作用，神经再生是多因素作用的结果。 2.3性激素 研究发现，在雌性大鼠的生理周期中，雌激素水平升高时其细胞增殖水平很高，雌激素水平下降时其细胞增殖水平降低。+多数研究表明，对切除卵巢的雌性大鼠给予外源性雌二醇，可增加其细胞增殖；雌激素影响海马5-HTlA受体可能是调节海马神经再生的机制。阉割成年雄性大鼠，可降低其齿状回新生细胞存活，但细胞增殖不受影响。 2.4旁分泌信号分子 4.1 wnt蛋白 wnt蛋白是一类富含L-半胱氨酸、大小为39000-46 000 kD的糖蛋白，其与特异受体结合后触发β-连环蛋白依赖等信号途径，在保持红细胞、干细胞更新和诱导神经特异性分化中发挥重要作用。wnt蛋白及其受体在成年海马前体细胞中表达，wnt过度表达可促进成年海马神经再生，阻滞Wnt信号途径可降低其神经再生。 4.2 Notch蛋白 Notch基因编码一种跨膜蛋白，与邻近细胞表面配体结合后，细胞内部分被切割、转运至细胞核，与Notch下游分子结合传递Notch信号。哺乳动物主要表达Notchl-4；幼年大鼠和成年大鼠过度表达活化的Nolchl可增加海马细胞增殖，并向胶质细胞分化；阻断Notch信号可降低细胞增殖和新生细胞向神经元分化。 2.5应激 应激是一种潜在的成年海马神经再生抑制因素，动物种系研究证明，应激可降低细胞增殖和存活，但与应激持续时间无关。大量有关应激潜在机制的研究表明：①肾上腺激素在应激过程中起重要作用，切除大鼠肾上腺可降低其类固醇激素水平，增强神经再生；外源性给予皮质类固醇可降低其神经再生。②应激可增加海马谷氨酸释放，抑制细胞增殖。③炎性细胞因子参与影响神经再生的应激过程，慢性分离应激可提高海马IL-1β水平，给予IL—lβ母可降低海马细胞增殖。④应激可降低海马BDNF、NCF和NT-3表达，慢性应激可降低海马血管内皮生长因子(VEGF)和2型VEGF受